慢性hcv肝炎抗病毒療效預測及臨床

1、Natural History of HCV infection,Exposure,,Self Resolution,15%,,Chronic Infection,,Liver Cirrhosis,,End Stage Liver DiseaseLiver TransplantHepatocellular CarcinomaDeath,85%,,Stable,80% (68%),20% (17%),25% (4%),,Slowly

2、 Progressive,75% (13%),,20-30 yr,,Alcohol HIVHBVImmunosuppressionOlder age,B cell,CD8+CTL,Hepatocyte,CD4+Th cell,,,,,,Immune response to HCV infection :,Biological Activities of IFN,,,,,,,,Signal,ISG,,IFN-inducedp

3、rotein,,,,,Inhibition ofviral replication,Inhibition of Cell Growth,Regulation ofCell differentiation,Activation of Immune System,IFN非特異型抗病毒功能,,,,,IFN,,Receptor,2‘-5’OAS,,RNA,,,,Rnase L,Single-Strand RNAs,,降解,,M x pr

4、otein,virus,,多聚酶,,抑制,,PKR,,,protein synthesisi,抑制,IFN immunomodulatory effects,增加 MHC I激活M NK CTL cells誘導Th 1 cells減少Th 2 cells抑制 IL-1、8、10和TNF → 抗炎,Reduced capacity of mature DC from HCV patients to induce all

5、ogeneic T cell proliferation.,Bain et al. Gastroenterology 120:51-524, 2001,Antagonism of IFN by HCV proteins,影響IFN抗HCV治療的因素,? 性別? 年齡? 種族? 體重? 感染HCV時間? 細胞免疫狀態(tài)、? 肝臟纖維化程度、脂肪變程度、胰島素抵抗? HCV基因型、準種、病毒含量? ISDR變異、E2胞膜蛋

6、白與eIF-2a的同源性? 病毒下降的速度? 以前是否治療? 治療藥物、劑量、給藥方法 、聯(lián)合用藥,PP人群197例臨床特征臨床特征和病毒學指標 數(shù)值 男/女 134/63 年齡 ≥50/<50歲 49/148 HCV感染途徑

7、 輸血/非輸血 130/67 IFN治療史 治療后復發(fā)/IFN初治 53/144 血小板記數(shù) 163.3±72.87 AST/ALT 比值 ≥1/<1 22/175HCV RNA 載量

8、 ≥8×105 IU/ml 97 <8×105 IU/ml 100 HCV 基因型 基因1型 154 非基因1型 43 治療藥物 R

9、oferon-A 98 Pegasys 99,,,,各臨床特征患者和病毒學指標的ETVR和SVR 臨床特征和病毒學指標 ETVR(%) SVR(%)性別 男/女

10、 54.48/57.14 30.60/23.81年齡 ≥50/<50歲 51.02/56.76 20.41/31.08HCV感染途徑 輸血/非輸血 53.03/60.00 26.52/32.31IFN治療

11、史 治療后復發(fā)/IFN初治 56.60/54.86 33.96/26.39 AST/ALT比值 ≥1/<1 54.55/55.43 31.82/28.00HCV RNA 載量(IU/ml) ≥8×105 / <8×105 53.61/57

12、.00 28.87/28.00HCV 基因型 基因1型/ 非基因1型 53.90/60.47 24.68/41.86治療藥物 Pegasys /Roferon-A 77.78/32.65 40.40/16.33,,,,HCV RNA含量與基因型的相關(guān)性 基因型

13、 例數(shù). HCV RNA載量對數(shù)值 p值 基因型數(shù)量 單基因型感染 187 5.697±0.471 0.573 混合基因型感染 18 5.761±0.346 

14、0;基因型 基因1型 157 5.714±0.450 0.527 非基因1型 48 5.666±0.498,,,,不同HCV RNA含量患者的生化和病毒學應答

15、 病毒載量應答方式 ≥8?105 IU/ml(134cases) <8?105 IU/ml(74 cases) p value  生化應答 24周 54(40.30%) 38(51.35%)

16、 0.124 48周 58(43.28%) 32(43.24%) 0.996 病毒應答 ETVR 74(55.22%) 40(54.05%)

17、 0.871 SVR 38(28.36%) 23(31.08%) 0.680,,,,,ETVR和SVR與患者臨床特征和病毒學指標的獨立相關(guān)性 ETVR

18、 SVR臨床特征 標準誤 比值比(OR，95% CI) p 值 標準誤 比值比 (OR，95% CI) p 值 性別 0.370 1.479(0.716-3.053) 0.290 0.389

19、 0.782(0.365-1.678) 0.528 年齡 0.016 0.978(0.949-1.009) 0.170 0.016 0.980(0.950-1.011) 0.197感染途徑 0.096 1.004(0.83

20、1-1.213) 0.968 0.094 1.003(0.834-1.206) 0.978IFN治療史 0.387 0.890(0.417-1.898) 0.763 0.386 1.398(0.657-2.976) 0.38

21、5血小板記數(shù) 0.002 1.002(0.997-1.006) 0.454 0.003 0.998(0.992-1.004) 0.511AST/ALT 比值 0.559 2.880(0.964-8.605) 0.058 0.594

22、 1.797(0.561-5.757) 0.323HCV RNA載量 0.352 0.883(0.443-1.760) 0.724 0.364 0.800(0.392-1.633) 0.541HCV 基因型 0.410 0.604(0.271-1.349)

23、 0.219 0.392 0.408(0.189-0.881) 0.023治療藥物 0.359 0.105(0.052-0.212) <0.001 0.372 0.255(0.123-0.529) <0.001

24、,,,,,,性別、年齡、HCV感染途徑、 PLT記數(shù)、AST/ALT比值IFN治療后復發(fā)或初治與療效無關(guān)HCV RNA載量與療效無關(guān)基因1型HCV感染和治療藥物是IFN療效應答的獨立預測因子,種族(遺傳背景),?臺灣人IFN+RIB，6m，SVR 50%?60%? HLA DRB10101、DRB10301,細胞免疫狀態(tài),? SVR靠免疫狀態(tài)?治療前的CLT可增加IFN+RIB抗病毒活性? RNA+、ALT正常

25、 IL-2?， RNA+、ALT ? IL-4? RNA－、 ALT正常 IL-10?,肝臟纖維化程度、胰島素抵抗,? HCV感染的糖尿病患者可進行抗病毒治療 血糖下降快、AST低時，胰島素抵抗預測SVR? 正常GGT陽性預測SVR? 高STBA和血清鐵蛋白水平陰性預測SVR,HCV基因型、準種、病毒基數(shù)含量,?對基因2/3型，低RNA，PEG+RIB，16周?SVR

26、 高RNA， PEG+RIB，24周?SVR?基因1型，無論RNA， PEG+RIB， 52周?SVR? RNA基數(shù)對SVR預測無顯著意義? ISDR預測作用有爭議，但與HVR1聯(lián)合在日本有意義,治療藥物、劑量、給藥方法,? 長效顯著高于普通IFN? 誘導治療不一定提高SVR? 對有顯著應答者，IFN逐漸減量不影響SVR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Viral Load Decrease (log copies/ml),,,,Therapy,,Null Response (NUR),,vRNA-,,>0.5,Rebound (RB),,ETR,,Partial,Response (SPR),,,Sustained,,Response,,0,,,1-2,days,,,,3-12,months,Flat Parti

28、al Response (FPR),Slow,,,,,,,,,,,,,Rapid Viral Response,Relapsers (RR),,,,Classification of Non-Responders According to Viral Kinetics Pattern,?抗病毒T細胞反應?需要快速病毒清除，而不是單靠刺激?病毒下降越快，SVR陽性預測值越高 1week，RNA－/ ＜ 20

29、00 IU/ml ?100%(大劑量IFN＋RIB1week) 1week，2 log ?92% 12week，＜2 log ?陰性預測值92%?非基因1型和RNA? 2 log，SVR 1week 89%，SVR4/12week 79%? RNA定量陰性預測 4week－105IU/ml，8/12week－104IU/ml >95%? 24weekPCR+，無SV

30、R,以前是否治療,,48周病毒學應答例數(shù)n（%）,,<8×105 IU/ml 13(40.63) 11(55.00) 2(16.67) 0.0619 ≥8×105 IU/ml 8(28.57) 5(33.33) 3(23.

31、08) 0.6860 合計 21(35.00) 16(45.71) 5(20.00) 0.0555,n(%) PEG-IFNα-2a Roferon-A,,p值,非基因Ⅰ型 7(53.85) 5(

32、55.56) 2(50.00) 1.0000基因Ⅰ型 13(30.95) 11(45.83) 2(11.11) 0.0208 合計 20(36.36) 16(48.48)