陳功靶向藥物藥物選擇的盤點課件

1、結直腸癌靶向治療進展盤點,陳功中山大學腫瘤醫(yī)院 結直腸科2011.03,講座提綱,分子標志物研究進展輔助化療新進展晚期治療新進展,講座提綱,分子標志物研究進展輔助化療新進展晚期治療新進展,mCRC抗EGFR靶向治療療效的預測：從KRAS到BRAF,Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007,B-Raf 突變:CRC (10%)，90％為V600E突變黑色素瘤 (70%),K-Ras 突

2、變:CRC (45%)胰腺癌 (90%),EGFR 過度表達:CRC (27–77%)胰腺癌 (30–50%)肺癌 (40–80%)NSCLC (14–91%),MAPK,MEK,Raf,Ras,,,,EGF-α,Grb2,Sos,EGFR*,,,,,,,,細胞增生,KRAS或BRAF基因突變將導致RAS/RAF蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR阻斷無效KRAS與BRAF一般不同時突變,,指南推薦如果KRAS基因沒有突變，考慮進

3、行BRAF基因檢測,,,,,存在BRAF V600E突變的患者不太可能從抗EGFR單抗中獲益，盡管數(shù)據(jù)還有一些不一致,,,BRAF的療效預測價值：CRYSTAL/OPUS數(shù)據(jù)更新,Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506,BRAF的療效預測價值：CRYSTAL/OPUS數(shù)據(jù)更新,Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506,BRAF的療效預測價值：CRYSTAL/OPU

4、S數(shù)據(jù)更新,Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506,BRAF的療效預測價值：研究Meta分析結論,基于CRYSTAL/OPUS研究數(shù)據(jù)的Meta分析：BRAF是預后不良的指標：突變者療效（OS、PFS、ORR)均顯著差于野生型；BRAF不是一個很強的療效預測因子：不應該使用BRAF來篩選是否接受抗EGFR治療；,Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506,

5、2011版NCCN指南：BRAF突變也可能從EGFR抗體獲益,KRAS狀態(tài)與西妥昔單抗療效：13密碼子突變,腫瘤患者中KRAS突變主要發(fā)生在12和13密碼子；12密碼子突變最常見1：結直腸癌：79%胰腺癌：75-95%NSCLC：90%小部分KRAS突變患者對EGFR單抗治療有效；體外實驗發(fā)現(xiàn)13密碼子突變者其細胞轉化活性較12密碼子突變者弱2；,Catalogue of somatic mutations in cance

6、r. http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/. Accessed January 15,2010. Guerrero S, et al. Cancer Res. 2000;60(23):6750-6756.,CRC患者KRAS 13密碼子突變：p.G13D,p.G13D：GGC→GAC （甘氨酸→ 天門冬氨酸移位突變）薈萃分析資料：7個臨床實驗的化療耐藥的CRC患者774例CO

7、.17, BOND, MABEL, EMR202600, EVEREST, BABEL, SALVAGE± CetuximabKRAS總突變率40%，其中14.5%為p.G13D（13密碼子總突變率大約6%）,W.D. Roock, JAMA. 2010;304(16):1812-1820,CRC患者KRAS 13密碼子突變：p.G13D,W.D. Roock, JAMA. 2010;304(16):1812-1820,

8、,,,,KRAS野生型,其他類型突變,p.G13D突變,講座提綱,分子標志物研究進展輔助化療新進展晚期治療新進展,靶向治療：正在進行的輔助化療試驗,,,N0147：2001年的初始研究設計,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,N0147：首次設計改變,2004年9月添加西妥昔單抗6組設計主要終點：兩組KRAS突變型與野生型的DFS次要終點：OS，因加入西妥昔單抗而產

9、生的毒性反應,FOLFIRI±西妥昔單抗,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,2011 ASCO-GI報告,2011 ASCO-GI報告,FOLFOX?FOLFIRI±西妥昔單抗,NO147: Cetuximab在Ⅲ期結腸癌AT中的價值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在Ⅲ期結腸癌AT中的價值,Al

10、berts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在Ⅲ期結腸癌AT中的價值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在Ⅲ期結腸癌AT中的價值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在Ⅲ期結腸癌AT中的價值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #

11、3507,N0147：FOLFIRI±C225－研究設計,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,N0147：DFS（不論KRAS狀態(tài)） ——FOLFIRI+Cetuximab > FOLFIRI,n=146,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,,不論KRAS狀態(tài),N0147：FOLFIRI±C225－3年結果,,

12、FOLFIRI/FOLFOX+C225的安全性比較：3-4級毒性（%）,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Ab# 363.Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,抗EGFR治療在AT中的價值：錯誤的標靶？！,早期腫瘤的生物學特性不同于晚期疾??；Cetuximab對微轉移病灶的作用機制和活性也許不同于Ⅳ期疾??；CRC細胞轉移過程中存在EMT(上皮間質遷移)，使得EGFR不是此過

13、程的主要標靶,Weiner. ASCO 2010. Discussion,細胞進入EMT狀態(tài)時，EGFR還是靶點嗎?,癌細胞,EMT,藥物治療靶點,貝伐單抗的輔助化療試驗：AVANT,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,主要終點 (僅III期患者)：DFS: FOLFOX4+貝伐 vs. FOLFOX4DFS: XELOX+貝伐 vs. FOLFOX4次要終點：OS安

14、全性FOLFOX4/XELOX+貝伐的非劣效性,結果：——與單純化療相比，貝伐單不延長Ⅲ期結腸癌DFS,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,結果：——與單純化療相比，貝伐單不延長Ⅲ期結腸癌OS,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,ITT III期患者,III期患者療效結果匯總：聯(lián)合貝伐單抗無獲益,*因DFS的總體

15、研究假說未被拒絕，因此所有后續(xù)分析僅為探索性質,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,全組貝伐單抗相關的不良事件,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,最開始服藥至最后次服藥后183天間發(fā)生的不良事件,奧沙利鉑聯(lián)合貝伐單抗后存在反彈效應？,DFSHR FOLFOX-bev 1.17 (0.98，1.39) (3年DFS：

16、73%)HR XELOX-bev 1.07 (0.9，1.28) (3年DFS：75%)NSABP-08研究，III期患者：3年DFS 74% vs. 72%FOLFOX-Bev、XELOX-Bev與FOLFOX三組間無差別與C-08研究相似，AVANT研究中1年DFS有利于貝伐單抗，但1年后不存在2年、2.5年和3年DFS：提示貝伐單抗有反彈效應？,Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.

17、,AVANT/NSABP C-08：1－3年間發(fā)生了什么？,兩項研究化療+貝伐單抗的治療均為24周，貝伐單抗維持治療也均為24周，患者總結接受貝伐單抗48周(<1年),Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,AVANT:研究小結與結論,在FOLFOX與XELOX基礎上增加貝伐單抗輔助治療III期結腸癌患者不能延長數(shù)值上有利于單純輔助化療組中期分析的OS數(shù)據(jù)提示貝伐單抗組可能有害，連續(xù)的隨訪

18、仍在進行中貝伐單抗的治療效應并不隨時間而一致1年內有一過性的治療優(yōu)勢效應 (與NSABPC-08研究一致)1年后的治療效應變得不佳 (與NSABPC-08研究相悖),De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,講座提綱,分子標志物研究進展輔助化療新進展晚期治療新進展,維持/持續(xù)化療：MACRO試驗,Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,維持

19、/持續(xù)化療：MACRO試驗,Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,維持/持續(xù)化療：MACRO試驗,Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,維持/持續(xù)化療：MACRO試驗,Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,維持/持續(xù)化療：MACRO試驗,最終未達非劣效性終點值不值？3周的PFS受損毒性減輕、QOL提高,Tabennero,

20、et al. ASCO 2010 Ab #3501,口服抗VEGF制劑 vs 貝伐單抗: HORIZON III,,,Schmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O),主要研究終點PFS (非療效性)次要研究終點OS, ORR, 安全性等,HORIZON III: cediranib vs 安維汀III期研究,HORIZON III: PFS,Schmoll, et al. ESMO 2010 (

21、Abstract 580O),709,591,454,296,132,59,22,10,7,713,601,472,319,140,64,22,12,4,0,,PFS estimate,0,,,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,6,,12,,18,,24,,,,mFOLFOX6 + cediranib,mFOLFOX6 + 安維汀,,,,,,Time (months),,,,,,9.9,10.3,3,,9,,15,,21,,,,,

22、HORIZON III: OS,Schmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O),Time (months),0,,OS estimate,0,,,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,3,,6,,9,,12,,15,,21,,27,,33,,,,,,,,18,,24,,30,,,,,709,713,660,612,559,414,241,93,28,4,147,60,14,666,618,561,3

23、89,225,77,29,2,139,58,5,,,21.3,22.8,,,,mFOLFOX6 + cediranib,HR=0.94 p=0.5459,HORIZON III: 安全性結果,Schmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O),,COIN研究(III期)： Cetuximab ± XELOX/FOLFOX,主要終點: OS優(yōu)效性（K-ras 野生型患者）,,,Arm A,,,

24、Arm B,Arm C,MRC-sponsored study supported by Merck (109 UK/Irish Hospitals),65% XELOX; 35% FOLFOX(patient/physician choice),Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),COIN試驗：OS/PFS無獲益,Maughan, et al. ASCO 2010

25、Ab #3502,COIN試驗：部分亞組有獲益,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,COIN試驗：CapeOx化療組毒性增加,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,COIN試驗：結論,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,Maughan教授：在選用西妥昔單抗時要謹慎選擇聯(lián)合應用的化療方案。新型的生物制劑需要與合適的基礎化療方案聯(lián)合才能有臨床

26、獲益。,,,COIN研究中，西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的標準化療方案(FOLFOX或XELOX)未能達到主要研究終點，OS和PFS均未顯示優(yōu)于單用化療方案，這也許是2010年NCCN指南刪除西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案的原因。,NORDIC VII: FLOX ± 西妥昔單抗 III期研究,,,,A組,B組,C組,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),主要研究終點PFS次要研究終點

27、ORR, OS, QoL, 安全性等,NORDIC FLOX方案：5-FU i.v. qw×2 推注500 mg/m2、FA 60 mg/m2 D1-2，奧沙利鉑85 mg/m2 D1西妥昔單抗：400 mg/m2 D1—>250 mg/m2/w,間歇應用FLOX，持續(xù)應用西妥昔單抗、FLOX 16周后停止，進展時重新應用FLOX,NORDIC VII研究: ITT患者PFS和OS,Tveit, et al. ESM

28、O 2010 (Abstract LBA20),06 121824,Time (months),185135681519414359121871336414,,,,A 組 (沒有cet); 中位: 7.9 B 組 (cet); 中位: 8.3 C 組 (cet); 中位: 7.3,,,,PFS estimate,185124461591941376220218712

29、037122,Time (months),1.00.80.60.40.20,,,,B vs A: HR=0.89; p=0.31,PFS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NORDIC VII: 不同KRAS狀態(tài)的OS,Time (months),0 1224 3

30、6 48,Time (months),Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),OS estimate,OS estimate,1.00.80.60.40.20,1.00.80.60.40.20,584723572552346551205,977238 9 977029 7 1097344 9,

31、0 1224 36 48,B vs A: HR=1.14; p=0.66C vs A: HR=1.08; p=0.67,KRAS WT,KRAS MT,B vs A: HR=1.03; p=0.89C vs A: HR=1.04; p=0.84,,,,,,,A 組 (沒有 cet); 中位: 20.4 B 組 (cet); 中位: 21.1 C 組 (cet); 中位: 20.5,,,,A 組 (沒有 cet); 中

32、位: 22.0 B 組 (cet); 中位: 20.1 C 組 (cet); 中位: 21.4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A 組 (no cet) B 組 (cet),NORDIC VII:不同KRAS狀態(tài)的PFS,Time (month

33、s),Time (months),0 6 12 1824,PFS estimate,1.00.80.60.40.20,PFS estimate,1.00.80.60.40.20,0 6 12 1824,58411263725526112,977029 96 976534 90,KRAS WT,KRAS MT,,,,,Tveit, e

34、t al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),,,,組 A (no cet)組 B (cet),HR=1.07p=0.66,HR=0.71p=0.07,,7.9,8.7,,7.8,9.2,,,,NORDIC VII: 分析與解讀,研究表明西妥昔單抗聯(lián)合FLOX治療時，未獲得額外的臨床獲益，KRAS狀態(tài)未能預測 西妥昔單抗聯(lián)合FLOX治療的療效。 這是繼COIN研究之后，第二個西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎方案的

35、III期研究，研究依然未能達到主要終點。NORDIC VII研究提示轉移性結直腸癌治療中，奧沙利鉑可能不是西妥昔單抗一個很好的聯(lián)合藥物。,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 20103. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et

36、 al. JCO 2010,,,,,,,,,,,NORDIC VII: 分析與解讀 EGFR抑制劑的一線療效,奧沙利鉑聯(lián)合西妥昔單抗得到陰性結果的解釋,Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,mCRC靶向治療的展望,如何為靶向治療尋找理想的化療伴侶？,一線治療中的EGFR抑制劑：KRAS野生型患者,Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,,Cetuximab一