優(yōu)化選擇降壓藥物

1、降壓治療新進(jìn)展 —優(yōu)化選擇降壓藥物首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院沈潞華,,,血壓控制達(dá)標(biāo),,優(yōu)化治療方案,降壓治療策略的演進(jìn),降壓獲益證據(jù),中國(guó)各種心腦血管疾病死亡人數(shù),(1991-2000年全國(guó)疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)資料),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,259240,1394971,514749,237098,81852,0,2,4,6,8,10,12,14,16

2、,風(fēng)心病,高血壓,冠心病,腦血管病,其它,(10萬(wàn)),中國(guó)心血管病報(bào)告2005. 衛(wèi)生部心血管病防治研究中心,死亡人數(shù),降低血壓顯著降低心腦血管事件危險(xiǎn),BPLTTC. Lancet 2003;362:1527-45.,-4/3 mmHg,N＝20,888,0-5-10-15-20-25-30,,,,,,-23%,-15%,-16%,-14%,,,,-15%,,,,,,心衰,卒中,冠心病,全因死亡,主要心血管事件,危險(xiǎn)降低比

3、例(%),,近年來(lái)的大型臨床研究均一致證實(shí): 降壓是減少心腦血管事件的硬道理,,最受關(guān)注的硬終點(diǎn),,Kosbs JB. et al. J Clin Hypertens. 2008. 10:367-76.,LDL-C水平增加,SBP水平增加,LDL-C水平每增加 1mg/dl：P < 0.0001,SBP水平每增加 1mmHg：P = 0.0007<140 Vs ≥ 140mmHg：P = 0.014,微小的血壓升高

4、，帶來(lái)更多心血管事件,主要心血管事件患者百分?jǐn)?shù),微小的血壓升高，帶來(lái)更多卒中事件,Kosbs JB. et al. J Clin Hypertens. 2008. 10:367-76.,致死及非致死性卒中患者百分?jǐn)?shù),LDL-C水平增加,SBP水平增加,LDL-C水平每增加 1mg/dl：P=0.0395,SBP水平每增加 1mmHg：P < 0.0001<140 Vs ≥ 140mmHg：P = 0.0009,2008E

5、SH會(huì)議再次強(qiáng)調(diào)：降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身,新近臨床研究再次證實(shí)：降壓是減少心腦血管事件的關(guān)鍵血壓水平與各類(lèi)卒中的發(fā)生率密切相關(guān)高血壓顯著增加慢性腎臟病患者心血管事件發(fā)生,2008 European Society of Hypertension annual. Berlin.,高血壓病的治療目標(biāo)更加嚴(yán)格,首要治療目標(biāo)是長(zhǎng)期最大限度地降低總心血管危險(xiǎn)控制血壓和降低危險(xiǎn)同樣重要一般患者目標(biāo)血壓：<140/90

6、mmHg（如果患者可以耐受，應(yīng)降到更低水平）糖尿病患者和高度或極高度危險(xiǎn)患者(卒中、心肌梗死、腎功能不全蛋白尿)目標(biāo)血壓：<130/80mmHg為了更容易達(dá)到目標(biāo)血壓，應(yīng)該在出現(xiàn)明顯心血管損傷之前就開(kāi)始降壓治療,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 1462–1536.,從關(guān)注診室血壓到全

7、面關(guān)注降壓質(zhì)量,診室血壓數(shù)值變化,降壓效果降壓的持久性降壓的平穩(wěn)性中心動(dòng)脈壓………,,降壓質(zhì)量,,高質(zhì)量降壓藥物可以帶來(lái)更多臨床獲益,,,,,,,降壓質(zhì)量,降壓的持久性,降壓的平穩(wěn)性,其他 ......,控制動(dòng)脈系統(tǒng)血壓,降壓效果,高質(zhì)量降壓，更多獲益,,,,,絡(luò)活喜:更持久降壓,VALUE研究24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓亞組研究(n=695):絡(luò)活喜®控制服藥后20-24小時(shí)血壓,顯著優(yōu)于纈沙坦,Ole Lederballe

8、 Pedersen et al.Journal of Hypertension 2007, 25:707–712,不同部位的血壓水平有所不同,主動(dòng)脈,肱動(dòng)脈,,,140,135,130,125,120,115,,,,,,,,,,,,,0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0,(年),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,133.9,133.2,125.5,121.2,,,,,,絡(luò)活喜®組(n=1042),阿替洛爾組(n=1031),,,,,外周收縮壓: 平均差異(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2,中心收縮壓:平均差異(AUC)=4.3(3.3- 5.4)mmHg,P<0.0001,收縮壓 (

10、mmHg),*CAFE研究：2199例來(lái)自5個(gè)英國(guó)ASCOT研究中心的患者，中心動(dòng)脈壓可評(píng)估人群為2073例：絡(luò)活喜®為基礎(chǔ)的治療方案組（n=1042）和阿替洛爾為基礎(chǔ)的治療方案組（n=1031）。隨訪4年。,ASCOT-CAFÉ: 絡(luò)活喜更多降低中心動(dòng)脈壓,Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-1225.,降壓治療模式的歷史演進(jìn),序貫治療(sequential m

11、onotherapy) 階梯治療(stepped-care) 聯(lián)合治療(Combination),,,2007ESH/ESC指南推薦的降壓治療模式,,ESH2008:聯(lián)合治療，使患者血壓達(dá)標(biāo),Dr. Heribert Schunkert ：大多數(shù)患者需要聯(lián)合治療。Prof. Roland E. Schmieder：兩類(lèi)患者應(yīng)該考慮聯(lián)合治療，即單藥治療或心血管高?；颊呓?jīng)治療不能達(dá)標(biāo)的患者。Dr. N.R. Poulter：

12、 當(dāng)需要藥物聯(lián)合時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮CCB 與ACEI/ARB聯(lián)合,2008 European Society of Hypertension annual. Berlin.,DHP-CCBs為基礎(chǔ)降壓聯(lián)合治療方案優(yōu)化選擇的證據(jù),中國(guó)高血壓人群的臨床特點(diǎn),最主要的心血管危險(xiǎn)是腦卒中高血壓發(fā)生和血壓水平與攝鹽量或飲食鈉/鉀比值較高密切有關(guān)老年人占的比例很高約1/10男性患者有嗜酒行為,鈣拮抗劑治療高血壓的長(zhǎng)處,老年患者有較好降壓療效高

13、鈉攝入不影響降壓療效非甾體類(lèi)抗炎癥藥物不干擾降壓作用在嗜酒的患者有顯著降壓作用適用于合并外周血管病患者抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,優(yōu)化降壓治療方案，是不同降壓治療方案在特定人群中或者相同降壓治療方案在不同人群中,比較長(zhǎng)期治療對(duì)血壓控制、靶器官、代謝以及終點(diǎn)事件等影響的差異。,,Avoiding Cardiovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving wi

14、th Systolic Hypertension,Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor

15、, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5

16、,ACCOMPLISH: 研究設(shè)計(jì),Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).,,,,,,14 Days,,,,Day 1,Month 1,Month 2,Year 5,,,Screening,Amlodipine 5 mg +benazepril 2

17、0 mg,,,,,,,Randomization,Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg,,Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg,,,,,Free add-on antihypertensive agents*,,,,,,Month 3,Free add-on antihypertensive agents*,Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mg,Amlodi

18、pine 10 +benazepril 40 mg,Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg,Titrated to achieve BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency,收縮壓變化,mm Hg,Month,57315387520649994804428525201045

19、57095377515449804831428625941075,Patients,*Mean values are taken at 30 months F/U visit,129.3 mmHg,130mmHg,差值 0.7 mmHg p<0.05*,,DBP: 71.1,,DBP: 72.8,37.2,37.9,ACCOMPLISH: 起始為聯(lián)合治療的控制率,ACEI / HCTZN=5733,控制率(%),

20、,,,,氨氯地平 / ACEIN=5713,,,,,,,,,10,20,30,40,50,60,70,80,90,,,,,P<0.001 隨訪30月時(shí),對(duì)照組為 <140/90 mmHg,首要終點(diǎn)的Kaplan-Meier 曲線,累積事件發(fā)生率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),到達(dá)首發(fā)CV事件的時(shí)間 (天),p = 0.0002,650,526,.0,中期 數(shù)據(jù) Mar 08,20%,首要終點(diǎn)

21、的分析,復(fù)合CV 死亡率/發(fā)病率CV 死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不穩(wěn)定性心絞痛入院冠脈重建術(shù)心臟復(fù)蘇后猝死,Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population),Risk Ratio(95%),,,,,,,,,,,,,,氨氯地平 / ACE

22、I更好,ACEI / HCTZ更好,0.80 (0.72–0.90)0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.63-1.05)0.87 (0.67-1.13)0.74 (0.49-1.11)0.85 (0.74-0.99)1.75 (0.73-4.17),中期 數(shù)據(jù) Mar 08,,,結(jié)論,平均研究觀察30個(gè)月后,總體血壓控制率從37% 增加到 80%平均 SBP 從 145 下降到 <130 mmHg5

23、0% 患者只用單藥復(fù)方治療控制血壓.經(jīng)過(guò)平均39月的隨訪,氨氯地平+ACEI優(yōu)于ACEI+利尿劑CV發(fā)病率/致死率下降 20% (p=0.0002)CV一級(jí)硬終點(diǎn)(CV死亡,卒中及心梗)下降 20% (p=0.007),專(zhuān)家評(píng)論Dr. Michael Weber,根據(jù)ACCOMPLISH研究結(jié)果，應(yīng)該肯定的是: 利尿劑在高血壓治療策略中的地位會(huì)被改變DHP-CCB（如絡(luò)活喜）會(huì)被推薦為高血壓治療策略中必不可少的一部分

24、,"I'm sure that recommendation will change. it will take away the recommendation for diuretics, and adding the calcium-channel blocker will invariably be a part of that.“ —— Michael Weber,關(guān)注幾個(gè)顯著的事實(shí),ASCOT 和 AC

25、COMPLISH 研究均提前終止ASCOT 和 ACCOMPLISH研究均全面更多獲益ACCOMPLISH：血壓控制率：37% VS 80%ACCOMPLISH： 血壓和獲益 0.7mmHg VS 20%,ASCOT 和 ACCOMPLISH均因絡(luò)活喜而更多獲益,歐洲最大的高血壓研究----ASCOT,A randomised controlled trial of the prevention of CHD and o

26、ther vascular events by BP and cholesterol lowering in a factorial study design,-10 1.5 3 6 * 12 18 24 Final,ASCOT-BPLA研究設(shè)計(jì),,,,,,

27、,,,,絡(luò) 10 mg +培哚普利 8 mg,絡(luò) 5 mg,絡(luò) 10 mg +培哚普利 4 mg,絡(luò) 10 mg,阿 50 mg,阿100 mg,阿100 mg +BFZ 1.25 mg,阿100 mg + BFZ 2.5 mg,絡(luò)活喜組,阿100 mg + BFZ 2.5 mg +多沙唑嗪GITS 4mg,絡(luò) 10 mg +培哚普利 8 mg +多沙唑嗪GITS 4mg,阿替洛爾組,,,,,,,篩選,隨機(jī),,*患者每 6

28、 個(gè)月隨訪一次,,,,,絡(luò) 10 mg +培哚普利 8 mg +多沙唑嗪GITS 8mg,,阿100 mg + BFZ 2.5 mg +多沙唑嗪GITS 8mg,選擇性加量至目標(biāo) BP<140/90 mmHg (糖尿病BP<130/80mmHg),月,Add others,Add others,Add others, e.g., moxonidine/spironolactone,隨機(jī)前2/3患者接受降壓治療,Sev

29、er PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.,,ASCOT-BPLA：絡(luò)活喜組更好地降低血壓,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,mm Hg,60,80,100,120,140,160,180,Time (years),Baseline,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.

30、5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,阿替洛爾 ? 芐氟噻嗪 絡(luò)活喜 ? 培哚普利,,,137.7,136.1,79.2,77.4,平均差值 1.9mmHg,,,,,,,Last visit,平均差值 2.7mmHg,SBP,DBP,,,,,,,163.9,164.1,,,94.8,94.5,P<0.001,P<0.001,Number at risk氨氯地平 ? 培哚普利 96399475 9337 916

31、8 8966 7863阿替洛爾 ? 芐氟噻嗪 96189470 9290 9083 8858 7743,,,,,,,,,,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,Years,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,HR = 0.90 (0.79­1.02)p = 0.1052,阿替洛爾 ? 芐氟噻嗪(No. of events =474),氨氯地平 ? 培哚普利(No. of eve

32、nts = 429),%,絡(luò)活喜更多獲益：更多減少非致死性心梗和致死性冠心病,,,10%,,,5.5年,絡(luò)活喜更多獲益: 更多減少全因死亡,Dahlöf B et al. Lancet 2005:366;895-906.,ASCOT:與活性藥物相比,以氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓方案仍可顯著降低全因死亡危險(xiǎn)11%,絡(luò)活喜更多獲益: 更多減少心血管死亡,ASCOT:與活性藥物相比,以氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓方案仍可顯著降低心血管死亡危險(xiǎn)

33、24%,Dahlöf B et al. Lancet 2005:366;895-906.,絡(luò)活喜更多獲益：更多減少致死及非致死性腦卒中,,,,Number at risk氨氯地平 ? 培哚普利 96399483 9331 9156 8972 7863阿替洛爾 ? 芐氟噻嗪 96189461 9274 9059 8843 7720,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,1.0,2.0,3

34、.0,4.0,5.0,Years,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,,氨氯地平 ? 培哚普利(No. of events 327),阿替洛爾 ? 芐氟噻嗪(No. of events 422),HR = 0.77 (0.66­0.89)p = 0.0003,%,,,23%,,二級(jí)終點(diǎn),所有終點(diǎn)總結(jié)：絡(luò)活喜組全面勝出,The area of the blue square is proportional to

35、 the amount of statistical information,絡(luò)活喜 ? 培哚普利更好,阿替洛爾 ? 芐氟噻嗪更好,0.50,0.70,1.00,1.45,主要終點(diǎn) Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHD次要終點(diǎn)Non-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHDTotal coronary end pointTotal CV event and p

36、roceduresAll-cause mortalityCardiovascular mortalityFatal and non-fatal strokeFatal and non-fatal heart failure3級(jí)終點(diǎn) Silent MIUnstable anginaChronic stable anginaPeripheral arterial diseaseLife-threatening arr

37、hythmiasNew-onset diabetes mellitusNew-onset renal impairment事后分析 Primary end point + coronary revasc procsCV death + MI + stroke,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.00,,,,,Unadjusted Hazard ratio (95% CI

38、)0.90 (0.79-1.02)0.87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)1.27 (0.80-2.00)0.68 (0.51-0.92)0.98 (0.81-1.19)0.65 (0.52-0.81)1.07 (0.62

39、-1.85)0.70 (0.63-.078)0.85 (0.75-0.97)0.86 (0.77-0.96)0.84 (0.76-0.92),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ACTION,,,,,,,,,,,,,NORDIL,INSIGHT,STOP-2-A,STOP-2-C,ALLHAT-A,,ALLHAT-D,,INVEST,CONVINCE,,,ASCO

40、T,VALUE,,,Syst-Eur,Syst-China,IDNT-pbo,IDNT-Irbe,,CCB與對(duì)照藥物收縮壓差值 (mm Hg),-5 0 5,,10 15,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,,,,,冠心病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比,William J. Elliott et