降壓藥物藥學(xué)解析

1、降血壓藥物藥學(xué)解析,江蘇省區(qū) 孫中偉,(1)利尿降壓藥：氫氯噻嗪,(3)腎上腺素受體阻斷藥 ①α1-R阻斷藥：哌唑嗪、特拉唑嗪等。 ②β-R阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾等。 ③α、β-R阻斷藥：拉貝洛爾等。,第一節(jié)┃抗高血壓藥的分類,（2）鈣通道阻滯藥: 硝苯地平、尼群地平等。,①血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制藥：卡托普利、依那普利 ②血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：氯沙坦 ③腎素抑制藥：雷米吉林,（4)RAAS抑制藥,

2、①中樞性交感神經(jīng)抑制藥：可樂定、甲基多巴等。 ②神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明、樟磺咪吩等。 ③去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥：利血平、胍乙啶等。,(5)交感神經(jīng)抑制藥,(6)血管擴(kuò)張藥 ①直接擴(kuò)張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉 ②鉀通道開放藥：吡那地爾 ③其他：酮舍林,一、利尿降壓藥（基礎(chǔ)降壓藥） 氫氯噻嗪,第一線抗高血壓藥是：利尿藥、鈣通道阻滯藥、β受體阻滯藥、ACE抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥。,第二節(jié)┃常用抗高血壓藥

3、,1.降壓作用特點(diǎn): ①降壓作用確切、溫和、持久、平穩(wěn)；②使收縮壓和舒張壓成比例地下降，對臥位和立位血壓均能降低，無體位性低血壓；③長期用藥無耐受性。,[藥理作用],,2.降壓機(jī)理 1.利尿排鈉，降低血容量(初始用藥)； 2.由于胞內(nèi)低鈉，使Na+-Ca2+交換減少Ca2+內(nèi)流↓→降低血管平滑肌對縮血管物質(zhì)的敏感性(長期用藥)。,3.臨床應(yīng)用 單用于輕度高血壓，作為基礎(chǔ)降壓藥與其他降壓藥合用于各期高血壓。,4.不良反應(yīng)

4、 長期大劑量使用可致低血鉀，血脂、血糖、尿酸及血漿腎素活性升高，合用β受體阻滯藥可降低腎素活性。,二、鈣通道阻滯藥,抑制胞外Ca2＋的內(nèi)流，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)處于適當(dāng)缺Ca2＋狀態(tài)，導(dǎo)致血管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張、血壓下降。,藥物:硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和維拉帕米等。,1.降壓作用特點(diǎn)⑴降壓作用強(qiáng)、快，臨床上使用該藥的緩釋劑或控釋劑；⑵反射性心率↑，心輸出量↑，腎素活性↑。,硝苯地平,,2. 可用于各型高血壓，尤

5、以低腎素性高血壓療效好，可單用或與利尿藥、β受體阻滯藥、ACEI合用，以增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)。,,3. 不良反應(yīng)：常見面部潮紅、頭痛、眩暈、心悸、踝部水腫。 本品短效制劑可能會加重心肌缺血，故不應(yīng)用于伴心肌缺血癥。,(一)β-R阻斷藥（普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾等）。,[藥理作用] 1.降壓作用：口服2-3周，舒張壓降低10~15%，合用利尿藥增加降壓效果。,三、腎上腺素受體阻滯藥,普萘洛爾 propranolol,[

6、特點(diǎn)] 不引起體位性低血壓，長期用藥不易產(chǎn)生耐受性。降壓作用緩慢、溫和。,[作用機(jī)制] 與阻斷β-R有關(guān)。1.減少心輸出量。(阻斷心臟β1-R ) 。2.抑制腎素分泌。阻斷腎臟β-R，腎素分泌減少→打斷RAAS形成。,抑制外周交感神經(jīng)活性：阻斷突觸前膜的β2-R，減少NA釋放。4.  中樞性降壓 ： 阻斷血管運(yùn)動中樞的β-R。5.  增加前列環(huán)素（PGI2）的合成。,[臨床應(yīng)用] 1. 輕、中度

7、高血壓，對心輸出量偏高或血漿腎素水平偏高的高血壓療效較好。 2. 對伴有心絞痛、心律失常（心律較快患者）、腦血管病變的高血壓病人也有顯著效果。,支氣管哮喘（誘發(fā)哮喘發(fā)作）、嚴(yán)重心衰竭（加重心衰）及重度房室傳導(dǎo)阻滯者（心臟抑制）禁用。,哌唑嗪 （特拉唑嗪、多沙唑嗪）[降壓機(jī)制] 選擇阻斷α1受體→血管擴(kuò)張→Bp↓，對α2受體無阻斷作用，故無反射性地心率↑。,（二）α1受體阻斷藥,,[特點(diǎn)]①降壓作用中等偏強(qiáng)，口服易吸收，F(xiàn)為6

8、0%。 ②降血脂：降低血漿TG、TC、LDL、VLDL、增加HDL，減輕冠脈病變。③合并前列腺增生患者可選用特拉唑嗪,,用于各型高血壓。對血漿腎素活性高，合并糖尿病、心衰等高血壓患者療效較好。嚴(yán)重者合用利尿藥及β-R阻滯藥。,[不良反應(yīng)及注意事項] 常見鼻塞、口干、嗜睡、頭痛、腹瀉等。 部分病人首次給藥后出現(xiàn)“首劑效應(yīng)”，即癥狀性體位性低血壓，表現(xiàn)暈厥、心悸、意識消失等。 措施：首劑量0.5mg，

9、睡前服用可避免。,（三）α、β-R阻斷藥—拉貝洛爾,[藥理作用]1.降壓作用：1.競爭性阻斷α1、β-R，阻斷作用β-R大于α1-R（4~8倍）。減慢心率，減少心輸出量，而降壓。2.血管擴(kuò)張：阻斷α1-R而降壓，對α2-R無作用。,,3. 適用于各型高血壓伴有心絞痛的患者。 可治療高血壓危象。對心梗早期，降低心肌壁張力。4. 不良反應(yīng)較輕，但仍可誘發(fā)支氣管哮喘， 體位性低血壓等。,作用于RAAS的藥物主要有:ACEI（

10、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥）和AngⅡ（血管緊張素Ⅱ）受體拮抗藥。,四、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥,(一)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是一個很強(qiáng)的血管收縮劑。,①降壓時不伴有反射性心率加快，對心排血量無明顯影響；②可防止或逆轉(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重構(gòu)；,ACEI作用特點(diǎn)：,③能增加腎血流量，保護(hù)腎臟；④能改善胰島素抵抗，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變；⑤久用不易產(chǎn)生耐受性。,卡托普利,【體

11、內(nèi)過程】 口服F約 70％，空腹服用增加其吸收?？诜?5～30min開始降壓，降壓維持續(xù)8～12 h，主要以原形中尿排出。不易透過血腦屏障。,【藥理作用】 抑制血管緊張素I 轉(zhuǎn)化酶（ACE），使血管緊張素 I 轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ減少，降低外周阻力。,卡托普利,降壓機(jī)制：①抑制整體及血管局部ACE,減少AngⅡ形成；②抑制ACE，減少緩激肽降解，增強(qiáng)擴(kuò)血管效應(yīng)；③減少腎臟組織中AngⅡ的生成，抑制醛固酮分泌，促進(jìn)水鈉排泄。,緩

12、激肽①可激活血管內(nèi)皮L-精氨酸及NO生成，②刺激細(xì)胞膜磷脂游離出花生四烯酸（AA），促進(jìn)前列腺素合成，增強(qiáng)擴(kuò)血管效應(yīng)。,ACE抑制藥對心、腦、腎等器官有保護(hù)作用，能減輕心肌肥厚，阻止或逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)。對伴有心衰、糖尿病、腎病的高血壓病人，ACE抑制藥為首選藥,[臨床用途]1.治療各型高血壓，對高腎素型高血壓和腎性高血壓較好。,2.治療充血性心力衰竭與心肌梗死：,能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，能改善血液動力學(xué)和器官灌流。,1.

13、刺激性干咳（可能與緩激肽增加有關(guān)）、血管神經(jīng)性水腫、高血鉀（因減少醛固酮分泌 ）等。2. 久用可降低血鋅可致皮疹、嗜酸細(xì)胞增多、味覺及嗅覺改變。3. 高血鉀及妊娠初期禁用(因使胎兒生長遲緩 ) 。 耐受性良好，但應(yīng)從小劑量開始使用。,【不良反應(yīng)】,氯沙坦為非肽類AngⅡ受體拮抗藥?！咀饔谩?氯沙坦可選擇性地與AT1 結(jié)合，阻斷AngⅡ引起的血管收縮及醛固酮分泌等作用，從而降低血壓。尚有增加尿酸排泄。,（二）血管緊張

14、素Ⅱ受體拮抗藥,【臨床應(yīng)用】各型高血壓，效能與依那普利相似， 50mg/次/日，即可有效控制血壓。用藥3～6 d可達(dá)最大降壓效果。,【不良反應(yīng)】與ACEI相似。主要有頭暈、高血鉀和體位性低血壓，不致咳嗽及血管神經(jīng)性水腫。,,需注意，此類藥物中厄貝沙坦有致耳聾的可能，已經(jīng)遇到耳聾病例?。?一、交感神經(jīng)抑制藥(一)中樞交感神經(jīng)抑制藥 CNS內(nèi)存在著控制外周交感神經(jīng)興奮或抑制的神經(jīng)元。“抑制性神經(jīng)元”興奮→外周交感神經(jīng)功能下降→血壓

15、↓。,第三節(jié) 其他抗高血壓藥,可樂定,[作用特點(diǎn)] l.降壓作用中等偏強(qiáng)，對正常或高血壓均有降壓作用；2.降壓時伴有心率↓，心輸出量↓，對腎血流量無明顯影響；3.鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用；4.抑制胃腸道運(yùn)動和分泌。,[降壓機(jī)制],2. 激動外周交感神經(jīng)突觸前膜α2受體，負(fù)反饋地抑制NA釋放；3. 激動腦內(nèi)阿片受體，促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放。,1. 激動血管運(yùn)動中樞延髓腹外側(cè)核吻側(cè)端的I1-咪唑啉受體，使外周交感張力降低；,【臨床應(yīng)用】,1

16、. 中度高血壓，對兼有潰瘍病的高血壓及腎性高血壓尤為適宜，與利尿劑合用有協(xié)同作用。2. 可作為嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒藥。,,不良反應(yīng)1. 多見口干，嗜睡和便秘;2. 久用引起水鈉潴留; 突然停藥出現(xiàn)反跳，血壓上升。3. 其他：陽痿、抑郁、浮腫、體重增加和心動過緩等。,（二）外周交感神經(jīng)抑制藥,1. 抑制交感神經(jīng)末梢攝取NA和DA，耗竭遞質(zhì)而產(chǎn)生降壓作用，如利血平及胍乙啶。（需注意:長期使用利血平會消耗過多DA，引起老年癡呆癥

17、?。?. 降壓特點(diǎn)是緩慢而持久。因不良反應(yīng)較多，僅作為降壓藥復(fù)方制劑的成分之一 。,(一)直接擴(kuò)張血管藥----肼屈嗪 1.降壓作用:直接擴(kuò)張小動脈血管平滑肌，降低外周阻力而降壓。降壓機(jī)制可能是干預(yù)血管平滑肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流。 2. 降壓時伴有反射性心率↑，心輸出量↑，血漿腎素活性↑及水鈉潴留↑，從而減弱其降壓作用。 故一般不單獨(dú)使用。合用利尿藥和β受體阻滯藥可增效。,二、血管擴(kuò)張藥,【降壓特點(diǎn)】 降低

18、舒張壓>收縮壓。降壓作用快而較強(qiáng)，口服后20～30 min顯效。1次給藥維持12 h。,【不良反應(yīng)】 頭痛、面紅、粘膜充血、心動過速，并可誘發(fā)心絞痛和心力衰竭； 大劑量長期應(yīng)用可產(chǎn)生紅斑狼瘡樣綜合征，一旦發(fā)生, 應(yīng)停藥并用皮質(zhì)激素治療。,1. 降壓作用：快、強(qiáng)、短 。擴(kuò)張小A、小V血管平滑肌，減少心臟前后負(fù)荷，利于改善心功能。,硝普鈉 （亞硝基鐵氰化鈉）,2. 作用機(jī)制：在血管平滑肌內(nèi)代謝產(chǎn)生NO，與血管舒張因子（E

19、DRF）相似，NO激動鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP增加而舒張血管。3. 口服不吸收，需靜脈注射。,4.用于高血壓危象，亦用于高血壓合并難治性心衰、嗜鉻細(xì)胞瘤引起的高血壓等。5. 不良反應(yīng):過度降壓引起嘔吐、出汗、頭痛、心悸。,【代表藥物】：吡那地爾【藥理作用】 1. 擴(kuò)張血管，血壓下降，作用強(qiáng)于哌唑嗪。2. 降壓機(jī)制:通過開放K＋通道，K＋外流↑，細(xì)胞膜超極化，Ca2＋內(nèi)流↓ ，血管舒張，血壓↓。,(二)鉀通道開放藥,【臨床應(yīng)用】

20、 主要用于輕、中度高血壓。與利尿藥和β受體阻滯藥合用可提高療效。【不良反應(yīng)】 水鈉潴留、頭痛、嗜睡、心悸、體位性低血壓，血糖升高（DM患者慎用）等。,1. 確切平穩(wěn)持續(xù)降壓：以藥物治療為主，力求將血壓控制在130/80mmhg以下，降低并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率。從小劑量開始，避免降壓過快、過劇，而損害靶器官。2. 長期用藥：不可隨意停藥，以免引起血壓波動較大，對心腦血管造成更大損害。,第四節(jié)┃抗高血壓藥的應(yīng)用原則,,3. 根據(jù)高

21、血壓程度選用藥輕度選用氫氯噻嗪利尿藥（通過改善生活習(xí)慣半年后無效再用）。中度加用或單用其它藥如β受體阻斷藥，ACEⅠ，鈣拮抗藥等。重度靜脈注射，如硝普鈉。長期使用，聯(lián)合用藥以增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)。,4. 根據(jù)合并癥選藥①合并室性心性過速，宜用β受體阻斷藥。②合并消化道潰瘍，宜用可樂定，禁用利血平。 ③合并精神抑郁，不宜用利血平或甲基多巴。④合并嚴(yán)重心衰，心臟擴(kuò)大者，宜用氫氯噻嗪，硝苯地平、ACEⅠ等，不宜

22、用β受體阻斷藥。,,⑤合并腎功能不良，宜用卡托普利，硝苯地平、甲基多巴。⑥合并哮喘，慢性阻塞性肺疾病，不宜用β受體阻斷藥。⑦合并糖尿病或痛風(fēng)，不宜用噻嗪類（其他類型利尿劑慎用）。,,5．劑量個體化 :根據(jù)病人的年齡、性別、種屬、病情、并發(fā)癥等情況，采用個體化治療方案。,,6．聯(lián)合用藥 :（1）主要推薦方案：ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB； ACEI/ARB+噻嗪類利尿劑；二氫吡啶類CCB+噻嗪類利尿劑；二氫吡啶類CCB+β受體拮