循證解讀高伴糖患者降壓藥物的選擇詳解

1、循證解讀——高伴糖患者降壓藥物的選擇,2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)明確指出：蛋白尿和血壓是糖尿病綜合管理重要的兩大環(huán)節(jié),中華糖尿病雜志.2014.6(7)：447-498,中國(guó)2型糖尿病綜合控制目標(biāo),各學(xué)科權(quán)威指南均推薦將ARB作為糖尿病患者高血壓和蛋白尿管理的首選用藥之一,Diabetes Care.2015 Jan;38(Supplement 1)S1-S93.Mancia G, et al. Eur Heart J. 2

2、013 Jul;34(28):2159-219.Hackam DG et al.Can J Cardiol. 2013 May;29(5):528-42.,一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入接受降壓治療≥9個(gè)月的患者共170000例，隨訪4年， 旨在對(duì)比ARB與非ARB降壓藥物對(duì)患者的血壓達(dá)標(biāo)率和心血管事件發(fā)生率的作用。,真實(shí)世界研究提示，并非所有ARB都擁有相同獲益,Petrella R, et al. Clin Ther. 2011; 33(

3、9): 1190-203,指南在藥品種類層面上的推薦，可能無法完全滿足真實(shí)世界情況的改善,指南推薦,基于循證,Volpe M, et al.J Hum Hypertens. 2008 Feb;22(2):154-7. Bramlage P,et al. Expert Opin Pharmacother. 2010 Mar;11(4):521-35.,獨(dú)立危險(xiǎn)因素管理時(shí)代,多因素整合管理時(shí)代,整體臨床事件下降時(shí)代,循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，臨床用

4、藥決策應(yīng)基于患者臨床特征、循證證據(jù)等多方面考慮,Haynes RB, et al. BMJ. 2002 Jun 8;324(7350):1350.,美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指出：糖尿病患者降壓藥的選擇應(yīng)考慮特定臨床情況,糖尿病患者降壓藥物選擇應(yīng)考慮到特定情況，如：蛋白尿我國(guó)II型糖尿病患者微量蛋白尿比例高達(dá)43%2心衰2014柳葉刀研究顯示：心衰是2型糖尿病患者最常見的首發(fā)心血管疾病之一，高達(dá)14.1%3可能的代謝相關(guān)副作

5、用我國(guó)流調(diào)顯示，95%的2型糖尿病患者伴隨其他的代謝異常，56.7%的患者合并代謝綜合征4… …,Handelsman Y et al. Endocr Pract. 2011 Mar-Apr;17 Suppl 2:1-53..中華內(nèi)科雜志，2007,46(3): 184-188.Shah AD, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Feb;3(2):105-13. 馬娜敏, 等. 首

6、都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào). 2014, 35(1): 56-59.,,,,基于糖尿病患者管理需求，解讀循證證據(jù)，助力臨床干預(yù),蛋白尿——降低蛋白尿，延緩腎病發(fā)生與發(fā)展,代謝相關(guān)副作用——避免惡化患者代謝紊亂，糾正脂、糖代謝，控制炎性反應(yīng)等狀態(tài),,,,心衰——逆轉(zhuǎn)左心室肥大，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn),截至2014，厄貝沙坦是唯一擁有降低微量蛋白尿（IRMA2）和大量蛋白尿（IDNT）高質(zhì)量證據(jù)的ARB,Galle J.Nat Clin Pract Ca

7、rdiovasc Med. 2008 Jul;5 Suppl 1:S36-43.Mercier K, et al. Prim Care. 2014 Dec;41(4):765-78.,厄貝沙坦改善微量蛋白尿的作用被證實(shí)獨(dú)立于降壓療效之外,亞組1：先服用厄貝沙坦60天，洗脫15天后，服用安慰劑；亞組2：先服用安慰劑60天，洗脫15天后，服用厄貝沙坦,Sasso FC, et al. Diabetes Care. 2002 Nov;25

8、(11)1909-13.,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照交叉研究，入組64例伴蛋白尿高血壓2型糖尿病患者和60例無高血壓2型糖尿病患者，服用厄貝沙坦和安慰劑，評(píng)估厄貝沙坦對(duì)高伴糖患者和單純糖尿病患者M(jìn)AU的效果。,血壓正常的2型糖尿病患者厄貝沙坦顯著降低尿蛋白排泄率,血壓正常的2型糖尿病患者厄貝沙坦與安慰劑組間血壓變化無顯著差異,*P<0.01,IRMA2研究證實(shí)，厄貝沙坦通過降低尿蛋白水平顯著降低進(jìn)展至糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)，呈劑量依賴型,

9、Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):870-8.,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究納入590例伴隨高血壓和微量蛋白尿的2型糖尿病患者，隨訪兩年，主要觀察終點(diǎn)是進(jìn)展至糖尿病腎病的時(shí)間。,,隨訪月數(shù),HR=0.56(P=0.05),,,HR=0.32(P<0.001),糖尿病腎病發(fā)生率（%）,IDNT研究，是唯一一項(xiàng)探究ARB相比活性對(duì)照組，能否改善糖尿病患者腎臟硬終

10、點(diǎn)的研究,Tocci G, et al. Drugs. 2011; 71 (8): 1003-1017,,只有IDNT-CCB研究納入了糖尿病人群，且以腎臟硬終點(diǎn)為觀察指標(biāo),IDNT研究顯示，與安慰劑或CCB相比，厄貝沙坦均顯著降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn),Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究 ，入組1715例患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)給予厄貝沙坦、氨

11、氯地平或安慰劑，主要研究終點(diǎn)：肌酐雙倍升高，進(jìn)展至終末期腎病，或任何原因死亡。,大型IV期研究顯示，基線使用ACEI的糖尿病患者換用厄貝沙坦可顯著降低蛋白尿陽性率達(dá)49.6%,一項(xiàng)前瞻性觀察研究納入38016例2型糖尿病患者，隨訪6個(gè)月，旨在觀察患者從ACEI換用厄貝沙坦后的微量蛋白尿改善情況。其中16672例使用ACEI的患者換用厄貝沙坦6個(gè)月后，蛋白尿陽性率顯著降低49.6%（P<0.05）。,Lehnert H, et

12、al. Clin Drug Investig. 2004;24(4):217-25.,厄貝沙坦的療效與安全性在中國(guó)糖尿病患者中同樣被證實(shí),宗文漪，等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008, 24 (1): 55- 56.,*與基線比較，P<0.01 #變化值與安慰劑比較，P<0.01,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，納入326例2型糖尿病患者，隨機(jī)接受厄貝沙坦300mg/日（N=160）或安慰劑（N=166

13、）治療24周，旨在評(píng)估厄貝沙坦治療2型糖尿病伴白蛋白尿患者的療效與安全性。,出現(xiàn)明顯腎臟病變前，早期使用厄貝沙坦，可以進(jìn)一步擴(kuò)大糖尿病患者腎保護(hù)獲益,Palmer AJ et al.Int J Clin Pract. 2007 Oct;61(10):1626-33.,研究采用IRMA-2和IDNT數(shù)據(jù)，利用Markov模型模擬腎臟病變進(jìn)展的病程，旨在評(píng)估厄貝沙坦治療對(duì)2型糖尿病伴高血壓患者預(yù)期壽命、治療成本和進(jìn)展至ESRD的影響。,進(jìn)

14、展至ESRD的平均時(shí)間,累積ESRD發(fā)生率,對(duì)照,晚期*使用厄貝沙坦,早期使用厄貝沙坦,對(duì)照,晚期*使用厄貝沙坦,早期使用厄貝沙坦,*晚期：出現(xiàn)明顯腎臟病變時(shí)才使用厄貝沙坦,,,,基于糖尿病患者管理需求，解讀循證證據(jù)，助力臨床干預(yù),蛋白尿——降低蛋白尿，延緩腎病發(fā)生與發(fā)展,代謝相關(guān)副作用——避免惡化患者代謝紊亂，糾正脂、糖代謝，控制炎性反應(yīng)等狀態(tài),,,,心衰——逆轉(zhuǎn)左心室肥大，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn),大量證據(jù)顯示ARB具有逆轉(zhuǎn)左

15、心室肥大的作用,Cuspidi C, et al. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(1):67-73.,2015年JAMA薈萃分析顯示：相比其他降壓藥，ARB顯著降低糖尿病患者心衰和死亡風(fēng)險(xiǎn),Emdin CA, et al. JAMA. 2015 Feb 10;313(6):603-15.,一項(xiàng)薈萃分析共納入45項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共包含104586例2型糖尿病患者，其中40項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低的研究（N=10035

16、4）用于進(jìn)行主要分析，其他5項(xiàng)研究（N=4232）用于次要分析。主要觀察終點(diǎn)為全因死亡、心血管事件、冠心病事件、卒中、心衰、視網(wǎng)膜病變、新發(fā)蛋白尿或蛋白尿惡化和腎衰。,,,,,,,IDNT研究證實(shí)：厄貝沙坦擁有獨(dú)立于降壓之外的心衰預(yù)防作用,（相比安慰劑或氨氯地平）,Berl T, et al. J Am Soc Nephrol. 2005 Jul;16(7):2170-9.,IDNT研究納入1590例糖尿病腎病患者，至少隨訪6個(gè)月?；?/p>

17、者隨機(jī)接受厄貝沙坦、氨氯地平或安慰劑，聯(lián)合其他降壓藥以控制血壓至<135/85mmHg。對(duì)該研究的事后分析評(píng)估降壓對(duì)糖尿病腎病患者臨床心血管結(jié)局的影響。,充血性心衰風(fēng)險(xiǎn)（RR）,對(duì)于已發(fā)生心衰的患者，厄貝沙坦相比氯沙坦顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)35%,Hudson M, et al. Pharmacotherapy. 2007 Apr;27(4):526-34.Bramlage P, et al. Expert Opin Pharma

18、cother. 2010 Mar;11(4):521-35.,一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的回顧性研究，入組6876例院后至少接受一種ARB的心衰患者被納入研究，旨在對(duì)比不同ARB對(duì)到死亡時(shí)間的影響.,累積患者存活率（%）,,,,基于糖尿病患者管理需求，解讀循證證據(jù)，助力臨床干預(yù),蛋白尿——降低蛋白尿，延緩腎病發(fā)生與發(fā)展,代謝相關(guān)副作用——避免惡化患者代謝紊亂，糾正脂、糖代謝，控制炎性反應(yīng)等狀態(tài),,,,心衰——逆轉(zhuǎn)左心室肥大，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn),

19、阻斷RAAS被證實(shí)可以改善胰島素抵抗,Scheen AJ. Drugs. 2004;64(22):2537-65.Gillespie EL et al. Diabetes Care. 2005 Sep;28(9):2261-6.,ACEI*,ARB#,RASI對(duì)胰島素敏感度的作用,*基于20項(xiàng)藥學(xué)研究#基于9項(xiàng)藥學(xué)研究,薈萃分析顯示，ARB顯著降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)24%,評(píng)估ARB/ACEI研究中新發(fā)糖尿病患者,*ARR：絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

20、降低百分比#NNT：需要治療患者數(shù),Gillespie EL et al. Diabetes Care. 2005 Sep;28(9):2261-6.,一項(xiàng)納入11項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析，入組66608例服用ARB或ACEI患者，旨在評(píng)估ACEI/ARB是否能降低新發(fā)2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。,臺(tái)灣一項(xiàng)大型觀察隊(duì)列研究顯示，不同的ARB對(duì)糖尿病預(yù)防作用有差異，提示不同ARB的代謝調(diào)控作用不完全一致,一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，入組492530例服用A

21、RB治療患者，平均隨訪3.58年，主要終點(diǎn)新診斷的糖尿病患者，評(píng)估與氯沙坦對(duì)比，各類ARB與糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性。,Chang CH et al.Cardiovasc Diabetol.2014 May 14;13_91.,從其他ARB換用厄貝沙坦后，高危高血壓患者的代謝指標(biāo)、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)均有顯著改善,Taguchi I et al.Hypertens Res. 2013 Jul;36(7):608-13.,p<0.01

22、,p<0.001,p<0.05,p<0.05,p<0.001,一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，入組118例服用除厄貝沙坦外任意ARB的高危高血壓門診患者，4周后換用等價(jià)劑量的厄貝沙坦進(jìn)行12周治療后，評(píng)估代謝指標(biāo)、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)。,HDL-c水平 (mg/dl),脂聯(lián)素水平（μg/ml),甘油三酯水平（mg/dl）,hs-crp水平 (log[ng/ml]),D-ROMS水平(U.CARR),HDL-c水平,脂聯(lián)素水