《qt間期異?！穚pt課件

1、Q-T間期異常- 2007 進(jìn)入后基因組時(shí)代,華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院心血管病研究所 楊鈞國,一,Q-T間期異常及臨床意義,,Q-T間期異常,Q-T間期異常包括: Q-T間期延長(zhǎng)--先天性與后天性 Q-T間期縮短 Q-T離散度(Q-Td)增加,Q-T間期意義,心電圖QT間期是衡量心室復(fù)極的最直接的無創(chuàng)性的指標(biāo) QT延長(zhǎng)反映心室復(fù)極

2、延緩，而可引起心室肌傳導(dǎo)性和自律性異常，并導(dǎo)致心室易損期延長(zhǎng)，從而誘發(fā)各種室性心律失常,ACC/AHA/ESC 2006SCD預(yù)防指南,Q-T間期意義 QTc 延長(zhǎng)是正常人群SCD 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,QT間期和正常人群的死亡率相關(guān) QTc 延長(zhǎng)超過420ms 比QTc 較短的患者發(fā)生心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)高 QTc 延長(zhǎng)超過440ms 顯著預(yù)示心血管死亡，校正后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.1,ACC/AHA/ESC 2006

3、SCD預(yù)防指南,Q-T間期意義- “J”型曲線 短QTc 也是正常人群SCD 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,短QT c (QTc400ms 患者的3 倍,ACC/AHA/ESC 2006SCD預(yù)防指南,Q-T間期意義,伴長(zhǎng)QT間期的冠心病人，其猝死危險(xiǎn)性顯著增加QT延長(zhǎng)和室性心律失常，尤其是多形性室速有直接的關(guān)系,ACC/AHA/ESC 2006SCD預(yù)防指南,QT and TdP的關(guān)系,1996 to 1999 發(fā)表的116 TdP

4、病例92% 的 TdP病例 QTc > 500 ms Borje Darpo, October 2007,二,QT間期的測(cè)定,,QT間期的測(cè)定,正確測(cè)量QT間期并不容易，主要是T波的終點(diǎn)不易被確定，至今仍是心電圖學(xué)尚未解決的難題人工和計(jì)算機(jī)測(cè)定的QT值常不相同不同人或同一人不同時(shí)間測(cè)定的QT值，也會(huì)各不相同所以必需采用統(tǒng)一的測(cè)定方法,QT間期的測(cè)定,嚴(yán)格的質(zhì)量

5、控制QT 測(cè)量方法一致使用同一臺(tái)心電圖描記儀,1,目測(cè)QT—一些注意事項(xiàng),需要找到QRS 波最早起始和T 波最終結(jié)尾需要同時(shí)顯示3 個(gè)導(dǎo)聯(lián)在V2-V5, aVR 導(dǎo)聯(lián)中評(píng)估3 個(gè)最佳組合如QRS 起始或T 波結(jié)尾有問題就選用aVR 導(dǎo)聯(lián)如TU 波重疊時(shí), 從aVR 或 aVL 導(dǎo)聯(lián)看T 波終點(diǎn)

6、 Circulation. 2007;115:1306-24.,目測(cè)QT一些注意事項(xiàng) 推薦在V2或V3導(dǎo)聯(lián)上測(cè)量,V2導(dǎo)聯(lián)除T波終點(diǎn)清楚外，QRS波群的起點(diǎn)也和V1導(dǎo)聯(lián)接近而V1導(dǎo)聯(lián)QRS波群起點(diǎn)較V6導(dǎo)聯(lián)提前約20ms因此在V2導(dǎo)聯(lián)測(cè)量QT間期，還可避免QRS起始部延遲或模糊造成的測(cè)量誤差 通常V2-V3 導(dǎo)聯(lián)T 波結(jié)束的晚,QRS 開始最早

7、 Circulation. 2007;115:1306-24,目測(cè)QT一些注意事項(xiàng),在起點(diǎn)和終點(diǎn)確定困難時(shí)可以:V2導(dǎo)聯(lián)定QT間期的起點(diǎn)從aVR 或 aVL 導(dǎo)聯(lián)定T 波終點(diǎn)

8、 Circulation. 2007;115:1306-24,目測(cè)QT一些注意事項(xiàng),不同基線情況時(shí)QT的測(cè)定:T波未回到基線時(shí)QT如何測(cè)量?雙向T波振幅時(shí)QT如何測(cè)量?TU波重疊時(shí)QT如何測(cè)量?,辨別T波終點(diǎn),A.當(dāng)T波降支回落至 TP基線時(shí)即為T波終點(diǎn),辨別T波終點(diǎn),B.當(dāng)T波降支回落至基線, 與隨后的U波容易區(qū)分， 可以確定T波終點(diǎn),,辨別T波終點(diǎn),,C.雙向T波振幅相當(dāng)， Q

9、T間期測(cè)量至T波 回落至基線點(diǎn),,D.如果第二個(gè)低幅波中斷了T波末端部分此時(shí)應(yīng)采用1,2,是錯(cuò)誤的,T波未回到基線時(shí)QT測(cè)量,二種QT測(cè)量法,回到等位線 未回到等位線,TU波重疊時(shí)測(cè)定QT,如TU波重疊類似T波的切跡測(cè)定T波兩峰之間期如≤150ms則為T波的切跡如>150ms則為TU波重疊所至,,,,,2,在屏方法測(cè)量QT注意事項(xiàng) 控制像素和樣本,分辨率包括了兩

10、種類型:心電圖分辨率是數(shù)字化心電圖的樣本率 (例如500赫茲就意味著數(shù)字化樣本是2毫秒一楨）屏幕分辨率是計(jì)算機(jī)屏幕的像素例如1024x768 的分辨率表示有1024水平向和768垂直向的像素?cái)?shù)字化心電圖顯示在計(jì)算機(jī)屏幕上時(shí)這兩個(gè)概念不能混淆,Kligfield et al. A.N.E. 2007; 12(2):145-152,控制像素和樣本,,,電腦屏幕是 1255 像素,如果顯示1 秒的數(shù)據(jù),需要顯示250個(gè)樣本,,,像素/

11、樣本比是 1255/250 = 5.02,也就是像素比所需要的大。像素-像素分辨率是 0.8 ms,250 Hz ECG, (4 ms ECG 分辨率),沒有遺失心電圖信息!!所有的心電圖樣本都被顯示在屏幕上!!,,,電腦屏幕還是1255像素,如果現(xiàn)在想顯示 10 秒的資料,需要顯示2500個(gè)樣本,,像素/樣本比是 1255/2500 = 0.502, 也就是說像素比所需要的要小現(xiàn)在我的像素-像素分辨率 8 ms,,控制像素和樣本

12、,同樣 250 Hz ECG, (仍是 4 ms ECG 分辨率),心電圖信息丟失!!每2個(gè)心電圖樣本中就丟失一個(gè)!!,心電圖樣本顯示為以內(nèi)插值替換…仍然少于樣本的像素,但是閱圖者也許沒有意識(shí)到!!!!,控制像素和樣本,即使心電圖分辨率是4 ms,測(cè)量分辨率仍是8 ms!!,,3, 竇律不穩(wěn)定病人如何測(cè)量? --QT滯后現(xiàn)象QT間期隨著心率的變化而變化,但滯后于心率變化，這叫做QT滯后現(xiàn)象QT間期對(duì)心率減慢的適應(yīng)比加快的適應(yīng)

13、慢所以需要在QT/RR關(guān)系穩(wěn)定后(1-2分)再測(cè)定,,,,,,4,QT/TQ,ECG可以檢測(cè)APD(QT)和舒張期(TQ)的關(guān)系QT/TQ增加,可能由于舒張期縮短,使折返增加而增加心律失常的發(fā)生率QT/TQ <1是穩(wěn)定的, ≥1是不穩(wěn)定的,,,5,Holter,Holter監(jiān)測(cè)還沒有標(biāo)準(zhǔn)化，因此不能作為心室復(fù)極分析的主要評(píng)估手段Holter有時(shí)可以用來檢測(cè)白天中不常發(fā)生的極端的QT間期事件 由Holter測(cè)量的Q

14、T間期與來源于標(biāo)準(zhǔn)心電圖的QT間期在量上不對(duì)應(yīng)，因此不適于直接比較,,三,心率校正,三,心率校正,,校正公式,QT間期受心率（R-R周期長(zhǎng)度）影響，因此在分析復(fù)極間期時(shí)需心率校正與以60次/分心率（也就是RR間期為1.0秒）作為參照的QT間期的預(yù)測(cè)值比較，以決定QT間期是否延長(zhǎng)，已經(jīng)發(fā)展幾種不同的心率校正公式這些公式主要來源于靜息心電圖，因此需要穩(wěn)定的,沒有RR間期突然變化的竇性心律,3，心率校正的QT間期（QTc ）

15、 Bazett公式,（1）QTc的計(jì)算公式 QTc實(shí)際上是相當(dāng)于在心率為60bpm時(shí)的QT間期值。最早也是目前最常用的是Bazett提出的公式： QTm = K / √R R QTc = QT /√ R R R R為連續(xù)5次心搏的平均心動(dòng)周長(zhǎng) K值男性和兒童為0.37, 女性0.40。,,校正公式,關(guān)于應(yīng)用于臨床最好的公式，目前還沒有達(dá)成廣泛

16、的共識(shí),但目前大多采用Bazett公式校正心率在60-90次/分范圍內(nèi)，大部分公式得出的結(jié)果幾乎相等在正常心率范圍內(nèi)，QT-RR關(guān)系近似為線性QT間期和心率的關(guān)系,最好用指數(shù)關(guān)系描述,束支阻滯時(shí)QT校正公式,束支傳導(dǎo)阻滯時(shí)(QRS 時(shí)限≥120 ms),QRS 時(shí)限對(duì)于QT 影響大，將QRS 時(shí)限作為RR 間期的協(xié)變量 QTrr,qrs = QT + 155 (1 – RR) – 0.93 - 34 ms 女性 QTrr,q

17、rs = QT = 155 (1 – RR) – 0.93 – 22 ms 男性 (QT 和QRS 以ms 計(jì)算,RR 以秒計(jì)算)借助上述的QT 雙變量校正函數(shù)，QT 延長(zhǎng)的界值與正常條件下的界值相同2007.Investigative Electrocardiography in Epidemiological Studies and Clinical Trials.,,四, QTc的正常

18、范圍,,QTc的正常范圍,,,,成年男女心率在45－100bpm 時(shí)的正常上限,大樣本人群（包括10,000多名白人和黑人男女(1并采用嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)入選了20,000 多名種族相對(duì)分散的女性作為正常對(duì)照成年男性和女性心率在45－100bpm 時(shí)的正常上限 5％位數(shù)正常上限 450 ms 2％位數(shù)正常上限 460 msQT 延長(zhǎng)定義為QTc>460 ms 是可取的成年男女短QT 正常下限 5％位數(shù)正常上限 450 ms

19、 2％位數(shù)正常上限 395 ms 2007.Investigative Electrocardiography in Epidemiological Studies and Clinical Trials. London, 2007.,3,兒童QT 延長(zhǎng)的范圍,Risnbeek 等采用Bazett‘s 公式，已公布了兒童的QT 間期正常范圍 他們?cè)谝淮髽颖?944 名男性

20、及968名女性)研究中,列出了從出生到16 歲各年齡段亞組的中位數(shù)及2％位數(shù)上下限1 歲到12 歲兒童的QTc 正常上限為445ms 到455 ms該數(shù)據(jù)提示在出生到16 歲任何一年齡段只要QTc>460ms 則為QT 間期延長(zhǎng) New normal limits for pediatric electrocard

21、iogram.2007,,顯示基于人群研究的不同RR周期長(zhǎng)度的QT間期的下限和上限,,建議應(yīng)用Bazett校正QTc值診斷QT間期延長(zhǎng),QTc的正常范圍,正常人或心肌梗塞后QTc大于440ms的死亡率，都高于QTc正常組,故將國人QTc的正常上限定為 460ms 為QT延長(zhǎng) QTc<350ms 為縮短,QTc異常的一個(gè)新標(biāo)準(zhǔn),一組包括902 名正常人的研究中發(fā)現(xiàn)，校正心率和性別的QT 每

22、年都有變異實(shí)踐指南規(guī)定，QTc 增加40 ms 是一重要的QT 延長(zhǎng)新標(biāo)準(zhǔn)而QTc減少40 ms 則是QT 縮短的新標(biāo)準(zhǔn).最近FDA 指南建議在藥物試驗(yàn)中，較基線的校正心率后QT 增加需要統(tǒng)計(jì)、報(bào)告兩個(gè)水平:增加30 ms～59 ms 和增加>=60msClinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential of N

23、on-Antiarrhythmic Drugs. US Department of Food and Drug Administration. Document October 2005.,2,QTc個(gè)體變異性,最近國際LQTS注冊(cè)研究分析表明：長(zhǎng)期隨訪復(fù)查心電圖，存在QTc個(gè)體變異性因此，不同時(shí)間多次心電圖記錄比簡(jiǎn)單的一次心電圖記錄更為有用在判斷異常的長(zhǎng)或短QT間期時(shí)，連續(xù)隨訪QTc的最大值是心臟事件的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素在心室率≥11

24、0 bpm時(shí)，QT校正函數(shù)通常無效發(fā)生諸如心室率變異大的如房顫等心律失常時(shí),需謹(jǐn)慎使用正常QT值J Am Coll Cardiol. 2006 Sep 5;48(5):1053-5.,五,LQTS的基因組時(shí)代— LQTS的致病基因及其突變,五,LQTS的基因組時(shí)代— LQTS的致病基因及其突變,1,LQTS的致病基因:LQT1-10,,,,,,,,,1,LQTS的致病基因:LQT1-10,,1,LQTS的基因分型

25、,LQTI, LQT2, LQT5 LQT3KVLQTI、HERG,KCNE1變異 SCN5A 基因變異Ikr Iks和IsK通道功能改變 Na 通道功能改變晚期后除極 早期后除極兒茶酚胺依賴性

26、 長(zhǎng)間隙依賴性運(yùn)動(dòng)不引起QT縮短 運(yùn)動(dòng)能引起QT縮短補(bǔ)鉀能使QT縮短 補(bǔ)鉀不能使QT縮短QT正常者較多見 QT 正常者較少見b阻滯劑有效

27、 b阻滯劑效果不明顯Na阻滯劑有效 Na 阻滯劑有效起搏治療無效,反可加重病情 起搏治療有效,,,,,,KCNH2, LQT2, ~40-45% of LQTS,KCNQ1, LQT1, ~50% of LQTS,SCN5A, LQT3, ~5-10% of LQTS,其他 LQTS 基因: ANKB (LQT4)

28、, KCNE1 (LQT5), KCNE2 (LQT6), KCNJ2 (LQT7), CACNA1C (LQT8), CAV3 (LQT9),SCN4B(LQT10) . 1% of LQTS,Curran et al. Cell 1995, March,Wang et al. Nature Genetics 1996, January,已發(fā)表127篇論文,擁有專利9項(xiàng)，國際頂級(jí)雜志上發(fā)表論文8篇,包括1篇Cell ,2篇Nature

29、 ,2篇Science 和3篇Nature Genetics 多篇IF>10,如Lancet,Am J Human Genetics, Circulation, EMBO J等發(fā)現(xiàn)3個(gè)長(zhǎng)QT 綜合征基因；發(fā)現(xiàn)首個(gè)Brugada 綜合 征基因（Nature）;克隆第一個(gè)冠心病致病基因MEF2（Science）,這一發(fā)現(xiàn)被AHA評(píng)為“2004年心臟病研究領(lǐng)域十大進(jìn)展”之一； 通過關(guān)聯(lián)分析定位并發(fā)現(xiàn)1號(hào)染色體一

30、個(gè)CAD/MI易 感基因LRP8（ Am J Human Genetics）,王擎 教授，博士生導(dǎo)師，教育部長(zhǎng)江學(xué)者 華中科技大學(xué)人類基因組研究中心主任,,2,LQTS復(fù)極形態(tài)學(xué)的目測(cè)評(píng)估,LQTS離子通道功能改變的心電現(xiàn)象,,LQT1:常見單一，平滑，寬基底的T波，也有的是晚期出現(xiàn)表現(xiàn)正常的T波LQT2: 雙峰的T波是其心電圖的特征標(biāo)志LQT3:典型的為晚期出現(xiàn)的有

31、峰的T波,,,2,LQTS復(fù)極形態(tài)學(xué)的目測(cè)評(píng)估,2,LQTS復(fù)極形態(tài)學(xué)的目測(cè)評(píng)估,LQT3 LQT2 LQT1,2,LQTS的基因分型和心電圖表現(xiàn)：,LQT1 KVLQT1基因突變使Iks減小，QT延長(zhǎng)。而Iks主要影響動(dòng)作電位的2位相后期和3位相，所以Iks的慢速成份減小，使ST段縮短，與T波融合；或形成寬大T波,,,,,,,LQT2,HREG基因突變使延遲鉀整

32、流電流的快速(IKr)成分外流減小,動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，并形成多導(dǎo)聯(lián)的T波呈雙峰,,,,,,,LQT3,SCN5A突變使INa失活受抑制INa持續(xù)性激活引起AP的2相平臺(tái)期Na+內(nèi)流增加,AP時(shí)程的顯著延長(zhǎng),也使ST段延長(zhǎng)，T波晚發(fā)，這是LQT3患者的心電圖特點(diǎn),,,,,,,LQT4 (ANKB),竇緩(42 bpm)AV 分離T 波畸形QT延長(zhǎng).Circulation 2005;111:2720-2726,,

33、,LQT7(Andersen-Tawil 綜合征),QTc 正常(406 ms)QUc 延長(zhǎng)(687 ms)U波幅度和時(shí)間增加 ( 0.15 mV) ( 240 ms)T-U 交界變寬Circulation 2005;111:2720-2726,,3,幾個(gè)ECG特殊試驗(yàn)— 檢測(cè)LQTS基因分型和隱性LQTS,心率性別晝夜節(jié)律趨勢(shì)自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物（抗心律失常藥/非抗心律失常藥）代謝紊亂 (&#

34、223;K+, ßCa++ )心肌缺血編碼心血管離子通道的基因突變,基因檢測(cè),LQT1-10 有>650 突變位點(diǎn)基因檢測(cè)單基因掃描費(fèi)用>$5000/先證者30% LQTS床診斷肯定陽性,但檢測(cè)結(jié)果陰性我們建議介紹患者檢測(cè)之前，咨詢專家,先進(jìn)行以下檢測(cè),LQTS的Bolus試驗(yàn) (Heart Rhthm 2004;1:276-283),單次快速靜脈注射腎上腺素0

35、.1μg/kg后接以腎上腺素的連續(xù)輸注0.1μg/kg/min<5min）對(duì)可疑LQTS患者進(jìn)行腎上腺素試驗(yàn),,LQTS的Bolus試驗(yàn),Bolus試驗(yàn)?zāi)軌蛴行У仡A(yù)測(cè)LQT1、LQT2及LQT3患者的基因型在腎上腺素作用穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，QTc延長(zhǎng)≥35ms，能夠把LQT1患者從LQT2、LQT3及對(duì)照患者中區(qū)分出來，其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度≥90%而在腎上腺素作用峰效應(yīng)時(shí)QTc間期延長(zhǎng)≥80ms，則能夠?qū)QT2患者與LQT3及對(duì)照患者區(qū)分

36、開來，其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度可達(dá)到100%,,,,,,,LQTS的Bolus試驗(yàn),分子診斷技術(shù)，目前在許多機(jī)構(gòu)還不能進(jìn)行對(duì)LQT1、LQT2和LQT3患者做出的預(yù)測(cè)性的診斷對(duì)隱匿型LQTS患者做出臨床診斷，從而減少致死性心律失常發(fā)生的危險(xiǎn)LQT1、LQT2和LQT3患者對(duì)腎上腺素試驗(yàn)的不同反應(yīng)，可以指導(dǎo)他們基因特異性的治療策略,LQTS的Bolus試驗(yàn),腎上腺素試驗(yàn)導(dǎo)致的TdP或VF是十分罕見的，用量很少(7μg/70kg/min),在40

37、0多個(gè)研究中，分別只有2名患者出現(xiàn)TdP、1名患者出現(xiàn)T波交替現(xiàn)象腎上腺素試驗(yàn)還是應(yīng)在準(zhǔn)備了靜脈用β-受體阻滯劑和電復(fù)律器的條件下完成,2) 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)LQTS 的診斷價(jià)值,不同的基因型QT間期對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)不同LQT1: QTc ↑LQT3: QTc ↓LQT2: 不均一

38、 Europace. 2007; 9: 55-60,2) 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)LQTS 的診斷價(jià)值-LQT1,基礎(chǔ)QTc 0 46 T波正常15分鐘騎車試驗(yàn)QTc 延長(zhǎng)到0.52T 波變寬,2)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)LQTS 的診斷價(jià)值-LQT2,靜息ECG QT間期延長(zhǎng)( QTc 530 ms)T 波輕度雙峰運(yùn)動(dòng)后QT縮短(QTc 380 ms) T 波變尖.,,4,LQTS的個(gè)體化治療,Pers

39、onalized Medicine個(gè)體化診療(醫(yī)學(xué)),The Right Medicine or Right Therapy for the Right Patient(對(duì)人下藥)實(shí)例: Cardiac Arrhythmias,Perfect Model for Personalized MedicineFAMILION® test + Gene-specific Therapy,,,,,5,LQTS的一個(gè)新問題

40、 心臟起搏和LQTS,最新一篇綜述提出:有實(shí)驗(yàn)和臨床資料表明, LV ,RV 或雙室起搏都可能引起QT延長(zhǎng)并有少數(shù)病人因QTd增加而誘發(fā)Tdp PACE 2007; 30:115-122,6,后天性Q-T間期延長(zhǎng)是“獲得性”的嗎?,目前研究發(fā)現(xiàn)，后天

41、性的“獲得性”LQTS也是遺傳因素介導(dǎo)的頓挫型帶有“靜止的”LQTS突變基因的“隱形患者”，在各種誘發(fā)因素的作用下，觸發(fā)了“靜止”基因，就會(huì)誘導(dǎo)離子通道的缺陷性的表達(dá)，從而引起Tdp室速等LQTS的臨床表現(xiàn)HERG, KCNQ1和KCNE2基因的某些位點(diǎn)的突變，可能是藥物引起“獲得性”LQTS和TDP的致病靶點(diǎn)

42、 Clin Pharmacokinet. 2007;46(10):807-24,基因和環(huán)境因素共同用下發(fā)病,,非心臟病的藥物延長(zhǎng)QT間期,目前研究已證實(shí)某些非心臟病的藥物能夠延長(zhǎng)QT間期進(jìn)而誘發(fā)威脅生命的室性心律失常許多抗生素已被證實(shí)與獲得性QT延長(zhǎng)綜合征及尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生有關(guān)當(dāng)給予較高劑量時(shí)，在易感人群中約有10%的患者可能發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速其中因抗生素誘發(fā)心律失常的比例僅占1%

43、如何確認(rèn)那些藥物能夠延長(zhǎng)QT間期延長(zhǎng)進(jìn)而引發(fā)危及生命的心律失常已成為一個(gè)十分重要的課題 Pharmacotherapy, Feb 20071.,非心臟病的藥物延長(zhǎng)QT間期,獲得性的長(zhǎng)QT綜合征（藥物性）幾乎都是由于藥物阻斷HERG通道所導(dǎo)致HERG通道特別易與各種藥物相結(jié)合，這些藥物包括：常規(guī)抗心律失常藥物，抗生素，抗組胺藥物以及抗精神病藥物近期研究顯示，HERG通道小孔上可能有多個(gè)藥

44、物結(jié)合區(qū)域S6結(jié)構(gòu)域上有選擇性濾過的基礎(chǔ)上有殘基（蘇氨酸623，絲氨酸624和纈氨酸625）以及兩個(gè)芳香族殘基（酪氨酸652和苯丙氨酸656），這些殘基發(fā)生的突變?cè)贖ERG藥物結(jié)合這一方面很重要,抗生素延長(zhǎng)QT間期,大規(guī)模的臨床研究證實(shí)：在美國退伍軍人醫(yī)院4.5年間因服用喹諾酮類藥物而發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速的病例共25例,抗生素延長(zhǎng)QT間期,各個(gè)醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)提示：我們低估了住院患者應(yīng)用抗生素而出現(xiàn)顯著QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率僅在過去的一個(gè)月

45、（2007年6月）時(shí)間內(nèi)，在一所教學(xué)醫(yī)院的住院患者中就有5例發(fā)生顯著的QT間期延長(zhǎng)（> 500 msec），5例中4例為女性,可能會(huì)引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的抗生素,莫西沙星Avelox吉米沙星Factive氧氟沙星Floxin膦甲酸膦甲酸鈉泰利霉素Ketek左氧氟沙星Levaqui羅紅霉素*(羅力得) 美國禁用金剛烷胺Symmetrel加替沙星Tequin伏立康唑VFend阿齊霉素(希舒美) 

46、; FDA: Published in the Federal Register, Vol. 70 No. 202; pages 61134- 61135; October 20, 2005.,抗生素延長(zhǎng)QT間期,在開始應(yīng)用抗生素前應(yīng)該進(jìn)行心電圖檢查致少對(duì)于高?；颊撸ǜ啐g、嚴(yán)重心臟病、同時(shí)服用心臟病藥物）必須進(jìn)行心電圖檢查對(duì)于那些在基礎(chǔ)狀態(tài)下就出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)、QT/QTc > 500

47、ms的患者,盡量避免應(yīng)用能使QT間期延長(zhǎng)的藥物,六,基因多態(tài)性影響QT間期 - QT異常進(jìn)入后基因時(shí)代,,,1,基因突變和基因多態(tài)性,基因突變和基因多態(tài)性,基因突變-基因時(shí)代 基因DNA分子發(fā)生的可遺傳的單核苷酸變異 人群中差異<1% 突變引起單基因病變 采用大家系連鎖分析和突變體檢測(cè)確定致病基因,基因突變和基因多態(tài)性,基因多態(tài)-后基因時(shí)代 正常人群中在某一基因位點(diǎn)上存在著2個(gè)或2個(gè)以上等位基因的現(xiàn)象

48、 人群中差異>1%的單核苷酸變異,即稱為基因多態(tài)性 多態(tài)變異在正常人群中存在 采用大樣本人群對(duì)照,多態(tài)性統(tǒng)計(jì)分析確定多態(tài)位點(diǎn),,2,基因多態(tài)性影響QT間期 （離子通道基因）,2,基因多態(tài)性影響QT間期（HERG基因）,正常人群中QT間期延長(zhǎng)亦有其遺傳特性 2002年，發(fā)現(xiàn)KCNH2(herg)基因（編碼電壓門控性的心肌IKr通道的α亞基）的11外顯子一個(gè)錯(cuò)義多態(tài)IK897T，在德國人群中能明顯延長(zhǎng)女性的Q

49、Tc在另一項(xiàng)歐洲人群的研究中發(fā)現(xiàn),IKr-897T多態(tài)明顯影響了男性和女性QTc功能研究證實(shí)，帶有IKr-897T多態(tài)的鉀離子通道明顯減弱,從而影響了心室的復(fù)極過程,這可能是其影響QT間期的原因之一 Heart Rhythm. 2005;2:277–284.,,2,基因多態(tài)性影響QT間期 （KCNQ1,KCNE1和KCNE2基因）,1999

50、-2003年的又一項(xiàng)德國人群研究發(fā)現(xiàn), 在KCNQ1, KCNH2,KCNE1和KCNE2的一些錯(cuò)義多態(tài)在人群中能明顯影響QT間期的長(zhǎng)度這些資料進(jìn)一步佐證了在人群中,某些基因的多態(tài)會(huì)明顯影響到心電生理過程,從而在心電圖上表現(xiàn)為延長(zhǎng)或縮短QT間期或是QTc. Circ Res 2005 Ap

51、r 1;96(6):693-701.,,KCNQ1,,,KCNH2,,,KCNE1,KCNE2,,,,3,基因多態(tài)性影響QT間期的基因（非離子通道基因－NOS1AP）,3,基因多態(tài)性影響QT間期的基因 －NOS1AP,最新的研究發(fā)現(xiàn), 影響心肌復(fù)極化的過程,不僅僅只是離子通道編碼基因,也同樣存在于非離子通道編碼基因 2006年的一項(xiàng)研究,將近4000個(gè)德國樣本人群,通過基因組多極研究,篩選了近50%的人類基因組中88500

52、個(gè)多態(tài)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新基因NOS1AP, 其rs10494366區(qū)域的多態(tài)能明顯的延長(zhǎng)兩個(gè)樣本人群的QTc(一個(gè)延長(zhǎng)4.9ms,一個(gè)延長(zhǎng)7.9ms ) , 在男女間沒有顯著的差異 Circ Res 2005 Apr 1;96(6):693-701.,3,基因多態(tài)性影響QT間期

53、的基因 －NOS1AP,Framingham心臟試驗(yàn)提供的樣本人群,及Albert-Jan等人收集了近6571個(gè)樣本發(fā)現(xiàn)在NOS1AP基因rs10494366T>G等位基因(人群中頻率為36%)增加QTc約3.8msrs10918594C>G多態(tài)中(人群中頻率為31%)則增加了QTc約3.6ms ,均有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 Nat Genet. 2006 Ju

54、n;38(6):644-51,NOS1AP基因,NOS1AP 基因在人的左心室組織中有表達(dá)NOS1AP 含有377個(gè)氨基酸, 在N端有一個(gè)145個(gè)氨基酸編碼的磷酸酪氨酸綁定的區(qū)域(PTB) Circulation. 2007 Jul 3;116(1):10-6,NOS1AP基因,

55、通過PTB區(qū),NOS1AP 和PSD95基因競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合一氧化氮合成酶(nNOS), 從而減少鈣離子通道的內(nèi)流一氧化氮靶向信號(hào)(nNOS),可能是心臟復(fù)極重要的效應(yīng)器,即是心室復(fù)極通過一氧化氮靶向信號(hào)來發(fā)揮一定的作用NOS1AP基因通過這條途徑直接發(fā)揮通道調(diào)節(jié)作用, 影響心室的復(fù)極,從而使該多態(tài)人群有QT或QTc間期的改變

56、 Circulation. 2007 Jul 3;116(1):10-6,NOS1AP 基因 rs10494366 ,rs10918594.位點(diǎn)圖,,,,,,4,基因多態(tài)性影響QT間期 的重要臨床意義,臨床意義,首先要盡快明確我國人群的QT間期的多態(tài)性分布可對(duì)每人進(jìn)行SCD危險(xiǎn)性測(cè)定可進(jìn)行個(gè)體化診斷和治療發(fā)現(xiàn)一氧化氮合成酶(nNOS),是心臟復(fù)極重要的效應(yīng)器,通過這條途徑直接發(fā)揮通

57、道調(diào)節(jié)作用, 影響心室的復(fù)極,小結(jié),QT間期異常是SCD的重要檢測(cè)指標(biāo)QT間期的準(zhǔn)確測(cè)定具有重要意義一些無創(chuàng)檢測(cè)方法,已能可靠的鑒別LQTS的主要基因型及隱匿性病人在QT間期異常的治療上已開始了個(gè)體治療藥物引起的LQTS已越益引起重視QT間期異常已進(jìn)入了后基因時(shí)代,了解我國人群的多態(tài)分布情況已是十分迫切的課題,研究團(tuán)隊(duì),,,,,謝謝!,2007實(shí)踐指南推薦的QT校正公式,QTrr = QT + 184x[1 – RR] 女性

58、 QTrr = QT + 184x[1 – RR] + 6 ms ≥40 歲男性 + 12 ms < 40 歲男性,2007.Investigative Electrocardiography in Epidemiological Studies and Clinical