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文檔簡(jiǎn)介
1、1,藥物致QT間期延長(zhǎng)的臨床意義和處理,史美甫浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院,2,晚近,對(duì)能延長(zhǎng)QT間期并能引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速(Tdp, torsade de pointes)的藥物十分注意。 幾種藥物如特非那定、西沙比利和格帕沙星(grepafloxacin)因?yàn)樗鼈兛芍苯釉斐尚碾妶D異?;虍a(chǎn)生嚴(yán)重心臟毒性而被撤出市場(chǎng)。 本文評(píng)述了可能會(huì)引起QT間期延長(zhǎng)或尖端扭轉(zhuǎn)型室速的藥物,可能的機(jī)制和處理原則。對(duì)內(nèi)科
2、醫(yī)生和藥劑師可能會(huì)有些幫助。,3,心肌細(xì)胞動(dòng)作電位:以心室肌細(xì)胞為例,整個(gè)動(dòng)作電位可分成5個(gè)相。 O相:鈉通過(guò)快速通道快速內(nèi)流。胞內(nèi)電位由靜息狀態(tài)下的-90mv迅速上升到+30mv左右。 1相:快速鈉通道關(guān)閉,立即開(kāi)始復(fù)極。膜內(nèi)電位由+30mv迅速下降到0mv。主要由Cl-內(nèi)流所致。,4,2相:此后復(fù)極過(guò)程就變得非常緩慢,膜內(nèi)電位下降速度大為減少,基本上停滯在0mv左右,細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)呈等電位狀態(tài)。此相所涉及的離
3、子流較復(fù)雜,一般認(rèn)為是由于K+的緩慢外流和Ca2+的緩慢內(nèi)流所致。 3相:膜內(nèi)電位由0mv左右較快地下降到-90mv,膜靜息電位確定。完成復(fù)極化過(guò)程。它是由于K+的快速外流所引起。 4相:是復(fù)極完畢,膜電位恢復(fù)后的時(shí)期。4相時(shí)膜電位穩(wěn)定于靜息電位水平,鈉鉀平衡,因此,4相又稱為靜息相。,5,圖1 心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位,6,心電描記器的波形和間期:圖2是心肌細(xì)胞動(dòng)作電位在心電圖上的反映。這些波形包括:
4、 P波(心房除極化) QRS波群(心室除極化) T波(心室復(fù)極化) U波(圖中未顯示,它沿著T波延長(zhǎng),代表浦肯野纖維復(fù)極和心室松弛。)心電圖的間期也很重要。PR間期是心房除極化和脈沖從房室接合點(diǎn)傳播的時(shí)間。 QT間期是心室除極化和隨后復(fù)極化的時(shí)間。 (即是從QRS波群到T波終末的時(shí)間間隔) 健康心組織的QT間期是400msec左右;經(jīng)心
5、率校正的間期稱QTc,一般為440msec。,7,圖2 心電圖的波形和間期,8,QT間期延長(zhǎng)可分為原發(fā)性(先天性)和繼發(fā)性(獲得性)兩種形式。 原發(fā)性QT間期延長(zhǎng)包括能產(chǎn)生離子通道功能障礙的基因突變及先天性QT間期延長(zhǎng)綜合征。原因是鈉離子流入太多或鉀離子流出不充分,致細(xì)胞內(nèi)陽(yáng)離子過(guò)量并使心室復(fù)極延長(zhǎng)。這些改變可產(chǎn)生早期后除極化,可能導(dǎo)致室性心律失常。 繼發(fā)性(獲得性)QT間期延長(zhǎng)可由代謝異常(如急性低鉀
6、血癥)、疾?。ㄈ缧募⊙?、蛛網(wǎng)膜下出血)和藥物所引起。當(dāng)一種可能引起QT間期延長(zhǎng)藥物給藥時(shí),下列易感因素必須考慮:,QT間期延長(zhǎng)的易感因素,9,營(yíng)養(yǎng)改變(神經(jīng)性食欲缺乏、饑餓、酒精中毒)心動(dòng)過(guò)緩(<50次/分)腦血管疾?。B內(nèi)和蛛網(wǎng)膜下出血、中風(fēng)、顱內(nèi)創(chuàng)傷)先天性QT間期延長(zhǎng)綜合征糖尿病,10,老年電解質(zhì)紊亂(低鉀血癥、低鎂血癥、低鈣血癥)女性心力衰竭(心肌病、心肌肥大或擴(kuò)張)高血壓低血糖低溫甲狀腺功能減退癥
7、心肌缺血或梗死肥胖中毒(砷、有機(jī)磷、神經(jīng)氣體)垂體功能不足,11,其中須特別關(guān)注二個(gè)重要的易感因素: 1、性別:尖端扭轉(zhuǎn)型室速受病人性別的影響特別大??赡苁怯捎谛约に貙?duì)離子通道的表達(dá)有特殊的調(diào)節(jié)機(jī)制,婦女占所有發(fā)生的TdP的2/3。 2、鉀通道:鉀通道在藥物相關(guān)QT間期改變中有特殊重要性。HERG是一種蛋白質(zhì)基因,是快速鉀離子通道(Ikr)中的最重要成分。 阻滯Ikr就可使QT間期延
8、長(zhǎng),包括西沙比利、特非那定引起的QT間期延長(zhǎng),都是同Ikr阻滯有關(guān)。,12,同QT間期延長(zhǎng)相關(guān)的藥物,1. 抗心律失常藥1.1 IA型藥物:IA型藥物包括奎尼丁、丙吡胺和普魯卡因胺。主要影響鈉快速進(jìn)入心細(xì)胞的速率。但也影響外部的鉀流,對(duì)放慢傳導(dǎo)速度和延長(zhǎng)不應(yīng)期起作用。,13,1.1.1 奎尼?。罕酒房墒?~6%病人引起暈厥,這可能是QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室速的結(jié)果??岫≡谥委熝獫舛然蛑委焷喲獫舛榷伎赡艹霈F(xiàn)暈厥并常發(fā)生在治療早期
9、。因此,奎尼丁在醫(yī)院里給藥時(shí),開(kāi)始2~4日須嚴(yán)密監(jiān)護(hù)觀察。使所發(fā)生的55~77%病例能被發(fā)現(xiàn)。在治療開(kāi)始前,鉀鎂水平應(yīng)高于正常值。QTc間期延長(zhǎng)是即將發(fā)生TdP的一種指示劑,其他更有用的手段是監(jiān)測(cè)明顯的U波、期外收縮和在期外收縮后的U波擴(kuò)大。 奎尼丁致心律失常(28%病人發(fā)生TdP)的危險(xiǎn)因素有預(yù)先存在的QT間期異常,與地高辛或已知能延長(zhǎng)QT間期延長(zhǎng)的藥物同服、左室功能受損或低鉀血癥等。,14,1.1.2 丙吡胺和普魯
10、卡因胺:此二藥TdP發(fā)生率可能比奎尼丁低。普魯卡因胺的活性代謝物N-乙酰普魯卡因胺,當(dāng)其血濃度高時(shí),會(huì)出現(xiàn)TdP。1.2 IC型抗心律失常藥:有氟卡尼和普羅帕酮。與IA型一樣,這些藥也減少鈉進(jìn)入心細(xì)胞速率(快通道)。但是,對(duì)鉀通道的作用,它們比IA型少,同IA型藥不一樣,IC型藥大大地減慢了傳導(dǎo)速度,而相對(duì)地使不應(yīng)期不變。 根據(jù)研究,氟卡尼可使4.6%病人致心律失常。但它們的主要危險(xiǎn)同復(fù)極化無(wú)關(guān)聯(lián)。因此,致QT延長(zhǎng)不
11、是它的主要危險(xiǎn)。,15,1.3 第三類抗心律失常藥:有索他洛爾、胺碘酮、伊布利特(ibutilide)和多非利特(dofetilide)。本類通過(guò)鈣依賴性早期后除極化和復(fù)極彌散增加而致TdP。1.3.1 索他洛爾:與索他洛爾相關(guān)的TdP在1~4%病人觀察到。危險(xiǎn)隨劑量增加而增加,隨著腎功能受損程度或年齡增大造成藥物積累而增加。TdP危險(xiǎn)因素包括基礎(chǔ)心律失常、心力衰竭或心臟肥厚、QTc基線、血肌酐水平升高和性別。女性TdP出現(xiàn)機(jī)
12、會(huì)是男性的三倍。,16,1.3.2 胺碘酮:本品致心律失常事件的發(fā)生率為2%??偟膩?lái)說(shuō),發(fā)生率較低,說(shuō)明書(shū)評(píng)論,認(rèn)為本品通常不發(fā)生致心律失常事件。但胺碘酮仍然有可能引起TdP的危險(xiǎn)。只是比其他Ⅲ類藥相比,發(fā)生率較低而言。1.3.3 伊布利特:本品可增加不應(yīng)期并通過(guò)放慢內(nèi)部電流和外電流而延長(zhǎng)動(dòng)作電位期。在臨床使用中,有本品致QT間期延長(zhǎng)的報(bào)道,4.3%病人發(fā)展成TdP。,17,1.3.4 多非利特:是最新上市的第Ⅲ類抗心律失
13、常藥。在本品治療室上性心律失常病人的臨床應(yīng)用中,其所有劑量的TdP發(fā)生率均為0.8%,而且大多數(shù)病人出現(xiàn)TdP的時(shí)間都是在藥物治療開(kāi)始的3日內(nèi)發(fā)生。因此,所有使用本品的病人都必須在醫(yī)院監(jiān)護(hù)3日。同時(shí),為選擇適當(dāng)?shù)膭┝糠桨?,用藥前必須先測(cè)定病人的QTc間期的基線和經(jīng)計(jì)算的肌酐清除率。所有開(kāi)藥的醫(yī)生必須事先進(jìn)行使用本品的培訓(xùn)。,18,1.3.5 腺苷(adenosine):雖然傳統(tǒng)上本品不是一種同QT間期延長(zhǎng)相關(guān)的藥物。但是有病例報(bào)道。
14、一名病人發(fā)生了QT間期延長(zhǎng)綜合征;2名心功能正常和QT間期正常的病人發(fā)生了尖端扭轉(zhuǎn)型室速。2. 抗抑郁藥2.1 三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥可影響QT間期,但心臟毒性主要出現(xiàn)在超劑量時(shí)。,19,2.2 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)對(duì)QT間期的影響顯著小于抗抑郁藥。2.3 抗抑郁藥的常規(guī)劑量給藥,也可觀察到QTc間期延長(zhǎng)的報(bào)道。在495名病人進(jìn)行精神藥物治療中,三環(huán)類抗抑郁藥比其他種類抗抑郁藥有QTc間期延長(zhǎng)的
15、最高危險(xiǎn)。 三環(huán)類抗抑郁藥的心毒性歸因于它們的奎尼丁樣作用。丙咪嗪和阿米替林在常規(guī)劑量達(dá)到的濃度可抑制由HERG中介的電流,抑制程度隨濃度增加而增加。,20,2.4 氟西?。╢luoxetine)、帕羅西?。╬aroxetine)和舍西林(sertraline):這是另一類抗抑郁藥,能引起QT間期延長(zhǎng)。本類藥與心臟事件的關(guān)聯(lián)比三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁類少得多。 氟西汀相關(guān)聯(lián)的心臟毒性病例已有報(bào)道(TdP和Q
16、T間期延長(zhǎng))。室性心律失常,非特異性,屬罕見(jiàn)報(bào)道。在說(shuō)明書(shū)中,是萬(wàn)分之一。在氟西汀治療中,預(yù)見(jiàn)QT間期延長(zhǎng)和預(yù)防TdP的證據(jù)不充分。 帕羅西汀和舍曲林:也有少數(shù)QT間期延長(zhǎng)和TdP的病例報(bào)道。 西酞普蘭同QT間期延長(zhǎng)的有關(guān)資料是屬于超量使用。,21,2.5 文拉法辛(venlafaxine):僅有的文獻(xiàn)報(bào)道表明本品與其他已知能影響QT間期延長(zhǎng)藥物同用時(shí)會(huì)出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)。 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)提
17、示要注意QT間期延長(zhǎng)。3. 抗組胺藥3.1 特非那定和阿司咪唑:可使QT間期延長(zhǎng),特別是在藥物相互作用存在時(shí)。此二藥已從美國(guó)市場(chǎng)撤去。這二藥使QT間期延長(zhǎng)的機(jī)制是繼發(fā)于鉀通道阻滯,導(dǎo)致復(fù)極延遲。,22,3.2 其他抗組胺藥:苯海拉明超量可使QT間期顯著但中度的改變。 氯馬斯?。╟lemastine)也似乎可引起QT間期延長(zhǎng),但那是基于動(dòng)物研究。 氯雷他定(loratadine)對(duì)QT間期缺乏
18、顯著影響,甚至在高血漿濃度時(shí)。但一項(xiàng)網(wǎng)上病例對(duì)照分析,認(rèn)為氯雷他定可能與阿司咪唑和特非那定相差無(wú)幾。 西替利嗪(cetirizine)、非索非那定(fexofenadine)或去甲氯雷他定(desloratidine)似乎不出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)。,23,4. 抗感染藥:作為一種類別,這些藥物近來(lái)對(duì)它們心電圖影響正在詳盡地研究。 大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、咪唑類抗真菌藥和抗瘧藥能延長(zhǎng)QT間期已眾所周知。4.1
19、 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素4.1.1 紅霉素通過(guò)阻滯Ikr通道而延長(zhǎng)QT間期并隨藥物濃度的增加而增強(qiáng)。,24,紅霉素發(fā)揮Ⅲ類抗心律失常藥相似的電生理作用??诜t霉素可引起QTc間期延長(zhǎng)及頻發(fā)早熟的心室收縮并有報(bào)道靜脈注射紅霉素可引起QT間期延長(zhǎng)并優(yōu)先發(fā)生TdP。 資料證明女性比男性更容易發(fā)生心律失常。危險(xiǎn)因素包括性別、老年,并用可發(fā)生QT間期延長(zhǎng)藥物及共存疾病等。 使用紅霉素還須考慮紅霉素是CYP450 3
20、A4酶的抑制劑,本品與特非那定、阿司咪唑和西沙比利共用,可抑制這些藥物代謝,致血濃度上升,QT間期延長(zhǎng)。,25,4.1.2 克拉霉素:同紅霉素相似,同屬大環(huán)內(nèi)酯類藥物的克拉霉素也能抑制CYP3A4同功酶系統(tǒng)。因此,服本品病人,理論上可能出現(xiàn)同紅霉素相似的藥物相互作用危險(xiǎn)。 當(dāng)單藥治療時(shí),文獻(xiàn)對(duì)克拉霉素引起QT間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)支持有限。也許因?yàn)?,本品僅口服給藥,其血清濃度很低,而紅霉素有靜脈劑型。 已有病例報(bào)
21、告關(guān)于本品同QT間期延長(zhǎng),TdP和二者之間的關(guān)系。本品使QT間期延長(zhǎng)的機(jī)制可能是阻滯了Ikr通道。,26,4.2 唑類抗真菌藥:本類藥包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。與本文所討論的大多數(shù)藥相比較,唑類抗真菌藥,在它們抑制代謝,增加其他已知能增加QT間期延長(zhǎng)和可能引起TdP方面,而不是直接QT間期延長(zhǎng)方面可能更重要。唑類抗真菌藥可抑制CYP3A4同功酶,但氟康唑這方面抑制可能比其他二藥低得多。 酮康唑也阻滯HERG并對(duì)鉀電
22、流有固有的作用。,27,4.3 氟喹諾酮類抗菌藥物:前已提及,左氧氟沙星懷疑可引起QT間期延長(zhǎng)。1999年通過(guò)FDA Medwatch系統(tǒng),檢索到15個(gè)左氧氟沙星可引起QT間期延長(zhǎng)和TdP病例報(bào)道,但尚未對(duì)因果關(guān)系作出評(píng)價(jià)。 本品引起QT間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)是低的,但根據(jù)說(shuō)明書(shū),使用本品的患者應(yīng)沒(méi)有低鉀血癥或顯著的心動(dòng)過(guò)緩或不同時(shí)予以ⅠA型或Ⅲ型抗心律失常藥。,28,一項(xiàng)研究中,對(duì)7種氟喹諾酮抑制Ikr通道的能力進(jìn)行了比較
23、,抑制能力的強(qiáng)弱,依次為司巴沙星、格帕沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星。 一位研究者檢索1996年1月至2001年5月的ADR自愿報(bào)告系統(tǒng)。根據(jù)TdP病例數(shù)/千萬(wàn)分處方,依次如下:加替沙星27例,左氧氟沙星5.4例,氧氟沙星2.1例,環(huán)丙沙星0.3例和莫西沙星0例。 加替沙星說(shuō)明書(shū)中,警告本品給予QT間期延長(zhǎng)綜合征患者及未校正的低鉀血癥患者須十分小心。而且本品不應(yīng)給予同時(shí)IA或Ⅲ型
24、抗心律失常藥或已知可延長(zhǎng)QT間期藥物患者。,29,4.4 TMZ-SMZ:TMP-SMZ已使用多年,包括最近治療HIV感染相關(guān)的卡氏肺泡子蟲(chóng)肺炎,從MEDLINE僅檢索出2例QT間期延長(zhǎng)的病例,因此,如果TMP-SMZ同QT間期延長(zhǎng)的關(guān)系確實(shí)存在,那危險(xiǎn)也是低的。本復(fù)合劑可能確實(shí)抑制一種罕見(jiàn)類型的Ikr通道,并有報(bào)道1例病人在使用本品后出現(xiàn)了QT間期延長(zhǎng)。4.5 奎寧:本品是奎尼丁異構(gòu)體,也對(duì)QT間期有影響,盡管這方面作用比奎
25、尼丁小得多。但偶見(jiàn)奎寧致TdP報(bào)告。,30,5. 抗精神病藥:各種抗精神病藥均可致QT間期延長(zhǎng)。已確定清楚關(guān)系的有丁酰苯類(氟哌啶醇、氟哌利多和匹莫齊特)和硫利達(dá)嗪、美索達(dá)嗪和齊拉西酮。5.1 匹莫齊特(pimozide):是一種HERG通道強(qiáng)抑制劑。因?yàn)樗且环N充分確定的CYP3A4同功酶的底物,它在與任何CYP3A4抑制藥同服時(shí)就會(huì)發(fā)生顯著相互作用,使病人處于危險(xiǎn)之中。,31,5.2 氟哌啶醇(haloperidol):本
26、品也阻滯HERG通道,但對(duì)其他Ik通道很少有作用。5.3 氟哌利多(droperidol):本品發(fā)揮Ⅲ型抗心律失常藥特性,甚至在低血濃時(shí)就能阻滯Ikr通道。以上三藥都是非常明確的離子通道抑制藥。病人如服這些藥就有發(fā)生復(fù)極化問(wèn)題的危險(xiǎn)增加。 氟哌啶醇和氟哌利多的危險(xiǎn)隨劑量增加而增加。后者在標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí),就可能有危險(xiǎn)。 服上藥病人均有QT延長(zhǎng)和TdP的病例報(bào)告。 用藥前,病人應(yīng)測(cè)ECG基線并測(cè)
27、定鉀和鎂濃度,用高劑量藥物時(shí)更應(yīng)注意。,32,5.4 匹莫齊特,有QT延長(zhǎng)和TdP病例報(bào)告。5.5 硫利達(dá)嗪:本品可引起多例ECG改變和室性心律失常。在標(biāo)準(zhǔn)劑量或過(guò)量時(shí)均可發(fā)生。 比較其他吩噻嗪藥,接受硫利達(dá)嗪病人有QT間期延長(zhǎng)的更高危險(xiǎn)。 本品有奎尼丁樣作用,可放慢快鈉進(jìn)入和心傳導(dǎo)并延長(zhǎng)心室復(fù)極。 研究證明,本品可阻斷Ikr,對(duì)QT間期的作用隨劑量增加而增強(qiáng)。,33,本品的任何
28、劑量都存在著危險(xiǎn),因此只能作二線藥物使用。須特別強(qiáng)調(diào)本品的禁忌證是不可與能抑制CYP2D6同功能藥物(如氟西汀、帕羅西汀)同時(shí)給藥。QT間期延長(zhǎng)綜合征病人、QTc基線>450msec病人和/或有心律失常病史患者而且使用者要定期測(cè)ECG和血鉀水平。,34,5.6 齊拉西酮(ziprasidone):本品產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中列出許多不能同齊拉西酮合用能延長(zhǎng)QT間期的其他藥名稱,不能用于QT間期延長(zhǎng)綜合征病人。近期心梗和非代償性心力衰竭病人
29、。用本品病人,應(yīng)進(jìn)行基線鉀、鎂濃度測(cè)定。 本品尚無(wú)TdP病例報(bào)道。5.7 氯丙嗪:本品于1950年開(kāi)發(fā),是第一個(gè)廣泛使用的抗精神病藥。雖然有一些本品致QT間期延長(zhǎng)和TdP報(bào)道,但這些同硫利達(dá)嗪相關(guān)病例相關(guān),相形見(jiàn)拙。在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中,氯丙嗪作為酚噻嗪衍生物,提示有非特異性通??赡娴腝T波變形。,35,6. 抗腫瘤藥6.1 三氧化二砷:FDA最近批準(zhǔn),三氧化二砷可治療復(fù)發(fā)性和難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病。砷中毒的
30、心毒性包括QRS波群復(fù)雜性增寬,QT間期延長(zhǎng),ST段抑制,T波平坦和多灶性室性心動(dòng)過(guò)速。一組研究者報(bào)道19名病人用三氧化二砷治療,發(fā)生QT間期延長(zhǎng),其中3名發(fā)展成TdP。此3名患者在用砷治療前的QTc間期均在正常范圍。 危險(xiǎn)因素如電解質(zhì)不平衡已被校正。TdP出現(xiàn)在治療開(kāi)始后的第12、16和42日。,36,在另一項(xiàng)病歷系列研究中8名病人用三氧化二砷治療,全用前瞻性監(jiān)護(hù),證明在誘導(dǎo)期出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)。4名病人出現(xiàn)非持續(xù)性室性
31、心律失常,均不得不用抗心律失常藥治療。 藥廠推薦用一個(gè)12導(dǎo)聯(lián)ECG并在開(kāi)始治療前測(cè)量電解質(zhì)和血清肌酐值。一旦治療開(kāi)始,任何QTc>500ms者均須校正到460ms,才可繼續(xù)治療。 其他研究者也推薦,所有砷治療病人須受ECG常規(guī)監(jiān)測(cè)。在本系列中,心律失常往往發(fā)生在治療的5~117日之間。此累積毒性在3名TdP病人中發(fā)現(xiàn),提示本品可能有組織積累。,37,7. 心血管系統(tǒng)非抗心律失常藥7.1 吲達(dá)帕
32、胺(indapamide):雖然缺少確切資料,但吲達(dá)帕胺可能致QT間期延長(zhǎng)。主要原因據(jù)信可能是利尿劑所致的低鉀血癥。有2例本品致TdP報(bào)道,都有低鉀血癥。7.2 芐普地爾(bepridil):血管擴(kuò)張藥芐普地爾是一種鈣通道阻滯劑,為心絞痛治療的二線藥。本品有Ⅰ型抗心律失常作用,可影響快速鈉內(nèi)部電流。,38,文獻(xiàn)中有許多本品致TdP的報(bào)道。在一項(xiàng)比較芐普地爾、尼群地平、地爾硫卓、維拉帕米和米貝地爾(mibefredil,已從美國(guó)市場(chǎng)
33、撤出),對(duì)Ik通道作用的研究中,本品對(duì)HERG通道的阻滯作用呈濃度依賴性,其強(qiáng)度比維拉帕米和米貝地爾都強(qiáng),而尼群地平和地爾硫卓對(duì)HERG可能無(wú)甚作用。 使用芐普地爾有下列禁忌證:有心律失常病史者、低血壓者、非代償性心功能不足者、QT間期延長(zhǎng)綜合征者,使用已知能延長(zhǎng)QT間期藥物者。,39,7.3 普羅布考(probucol):因致QT間期延長(zhǎng)已撤出市場(chǎng)。7.4 米貝地爾(mibefredil):因致QT間期延長(zhǎng)和有
34、害的藥物相互作用已撤出市場(chǎng)。,40,8. 胃腸系統(tǒng)藥8.1 西沙比利:本品開(kāi)始上市時(shí),認(rèn)為是一種相當(dāng)安全的藥物。但隨后,本品對(duì)ECG的影響已眾所周知,特別是本品的藥和相互作用受人注目。 所有關(guān)于本品導(dǎo)致心律失常的報(bào)道均發(fā)生在本品與已知能增加西沙比利血濃度的藥物合用中;比正常較高的劑量以及與已知能延長(zhǎng)QT間期藥物的合用中。 到1999年終,發(fā)表了341個(gè)與西沙比利相關(guān)的心律失常報(bào)道,其中80例死亡。
35、,41,西沙比利主要是CYP3A4代謝,該酶是能代謝大多數(shù)藥物的CYP同功酶系統(tǒng)。西沙比利作為此酶的底物,當(dāng)該酶受到抑制,西沙比利代謝就受到抑制,活性母體血濃度升高,就會(huì)引起心臟毒性。其機(jī)制可能通過(guò)阻滯Ik通道。有名的CYP3A4抑制劑包括克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑和蛋白酶抑制劑等。,42,8.2 奧曲肽(octreotide):本品可能引起QT間期延長(zhǎng)。在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上,提到1名肢端肥大病人在使用本品時(shí),
36、發(fā)生了QT間期延長(zhǎng)。但必須注意到,肢端肥大病人發(fā)生ECG變化是常見(jiàn)的。8.3 多拉司瓊(dolasetron):本品可能有QT間期延長(zhǎng)的作用,但證據(jù)微弱。8.4 舒馬普坦(sumatriptan):本品為5-羥色胺受體激動(dòng)藥,可治療偏頭痛。本品已在美國(guó)市場(chǎng)上銷售多年,多數(shù)資料認(rèn)為本品可能致QT間期延長(zhǎng)并有1例致死心律失常的報(bào)道。,43,8.5 那拉曲坦(naratriptan)和佐米曲坦(zolmitriptan):此二
37、藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與舒馬普坦相似,在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中有QT間期延長(zhǎng)的評(píng)論。8.6 利扎曲坦(rizatriptan):同非特異性心律失常相關(guān)。9. 其他類藥物(Miscellaneous agents)9.1 左醋美沙朵(levomethadyl):本品可阻滯HERG通道。9.2 替扎尼定(tizanidine):本品為肌肉松弛藥,可延長(zhǎng)QT間期。已在說(shuō)明書(shū)中提及。9.3 腎上腺素:本品通過(guò)β-腎上腺素能受體中介可致低鉀
38、血癥,而使QT間期延長(zhǎng)。但文獻(xiàn)報(bào)道有矛盾之處。,44,9.4 他克莫司(Tacrolimus):有2例本品相關(guān)QT間期延長(zhǎng)并隨后TdP報(bào)道。相關(guān)因素包括TMP-SMZ并用、低鉀血癥,更普洛韋并用和QT間期延長(zhǎng)綜合征的家族史。他克莫司在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是與紅霉素相關(guān)的大環(huán)內(nèi)酯,因此同QTc間期延長(zhǎng)和TdP有強(qiáng)關(guān)聯(lián)。 此外,有證據(jù)支持本品可通過(guò)對(duì)鉀通道的作用而延長(zhǎng)動(dòng)作電位。9.5 美沙特羅(salmeterol):在說(shuō)明
39、書(shū)中提及本品可延長(zhǎng)QTc間期,但缺乏足夠證據(jù)。,45,文獻(xiàn)上有許多關(guān)于QT間期延長(zhǎng)和TdP藥物相互作用的報(bào)道。 簡(jiǎn)短地說(shuō),在這一方面,相互作用主要是藥動(dòng)學(xué)的并是涉及到相Ⅰ的反應(yīng)。 CYP同功酶負(fù)責(zé)相Ⅰ氧化代謝反應(yīng),把母體轉(zhuǎn)化為更水溶性代謝產(chǎn)物。每一同功酶都負(fù)責(zé)一個(gè)廣泛范圍的氧化代謝物的改變(如羧基化、去甲基化、羥基化、硫化物形成)一種個(gè)藥,可以是CYP酶的一種底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。,藥物相互作用,46,特
40、非那定和西沙比利已從美國(guó)市場(chǎng)撤出,是產(chǎn)生危險(xiǎn)心律失常重要藥物相互作用的好例子。 特非那定1985年FDA批準(zhǔn),當(dāng)時(shí)對(duì)它的臨床應(yīng)用沒(méi)有暗示有心臟毒性。FDA收到本品致TdP報(bào)告,它發(fā)生在沒(méi)有心律失常明顯危險(xiǎn)因素的病人。其機(jī)制是CYP3A4系統(tǒng)藥物相互作用,使母體藥代謝減少,反過(guò)來(lái)造成心律失常。,47,西沙比利在FDA批準(zhǔn)時(shí)認(rèn)為是相當(dāng)安全藥物,沒(méi)有考慮到心臟毒性。雖然早期報(bào)告提供在成人發(fā)生本品相關(guān)的心律失常。
41、 在所有報(bào)告中,病人均接受能增加西沙比利水平的藥物,或比正常劑量高,或與已知能延長(zhǎng)QT間期的藥物合用。,48,當(dāng)PDA注意到這些病歷和處方信息反饋,西沙比利合用已知能與相互作用藥物或已知能延長(zhǎng)QT間期藥物或病人的功能受損(如心力衰竭、已知心律失?;蚰I衰)。 至1999年底,西沙比利已有相關(guān)心律失常341例,其中80例死亡。,49,大多數(shù)能致TdP藥物主要經(jīng)過(guò)CYP3A4和CYP2D6代謝。作為同功酶底物,它們能被抑制產(chǎn)生
42、活性母體較高的濃度??赡芡ㄟ^(guò)Ik通道阻滯而致心臟毒性。 某些藥物可通過(guò)多于一種系統(tǒng)(如丙咪嗪)代謝另一些藥可能抑制多種同功酶(如胺碘酮),而且某些藥物可能是一種同功酶的底物而同時(shí)是另一種同功酶的抑制劑。例如奎尼丁是CYP3A4的一種底物,而又是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑。,50,臨床醫(yī)生最重要的機(jī)會(huì)是預(yù)防藥物所致的QT間期延長(zhǎng)和它所產(chǎn)生的心律障礙。關(guān)鍵在于如何識(shí)別易感病人的易感因素,避免這一不良反應(yīng),減少能引起QT間期延長(zhǎng)藥
43、物的應(yīng)用并認(rèn)識(shí)有關(guān)藥物相互作用和避免這些相互作用。 雖然考慮了上述所有因素后可減少藥物引起QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率,但不可能完全消除這一危險(xiǎn)。,臨床醫(yī)生的作用,51,當(dāng)病人發(fā)生QT間期延長(zhǎng)時(shí),沒(méi)有明確的治療指導(dǎo)或去測(cè)定何時(shí)病人可能會(huì)發(fā)生TdP最高危險(xiǎn)。 在QTc延長(zhǎng)和TdP發(fā)生之間存在著一種關(guān)系,但我們必須牢記,QT或QTc延長(zhǎng)是一種比致心律失常機(jī)制更重要的標(biāo)志。某些藥單用時(shí),可能只造或稍微QTc延長(zhǎng),但當(dāng)同
44、能抑制可疑藥物代謝(如特非那定和西沙比利)的藥物合用時(shí),就會(huì)出現(xiàn)QT間期的顯著延長(zhǎng)。因此,應(yīng)對(duì)每個(gè)別病人及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)價(jià),以決定其最好療程。如果存在藥物-藥物相互作用,應(yīng)立即消除。,52,只要不存在易感因素,QTc間期小的延長(zhǎng)(<10ms)是可以接受的。如果QTc間期延長(zhǎng)很顯著,應(yīng)將此藥劑量減少并更加密切監(jiān)護(hù)病人。 除QTc,應(yīng)考慮未經(jīng)校正的QT間期,當(dāng)QT超過(guò)500ms,這表明對(duì)病人有實(shí)質(zhì)性危險(xiǎn),不考慮心率,
45、應(yīng)立即撤出該藥。唯一例外是胺碘酮,胺碘酮常延長(zhǎng)QT間期,但其發(fā)生TdP的機(jī)率很小。 最需要關(guān)心并須立即處理的情況是QT間期延長(zhǎng)進(jìn)展到TdP時(shí),這一心律失??杀憩F(xiàn)為無(wú)癥狀節(jié)律障礙到心臟停搏。對(duì)這種病人應(yīng)立即處理??煞譃樗幬镏委煟ㄈ珂V或異丙腎上腺素)和非藥物治療方法(心臟起搏或用非同步化直流電休克去顫)。,53,如果病人是血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,可執(zhí)行直流電休克,然而,這種方法僅是暫時(shí)的,在多數(shù)情況下,如果危險(xiǎn)仍存在,心律失常依然
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