Aurora激酶A和B共表達(dá)調(diào)控肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制研究.pdf

1、[研究目的]
　　肝癌是世界上致死率最高的惡性腫瘤之一，我國(guó)是世界上肝癌發(fā)病人數(shù)最多的國(guó)家，每年新發(fā)病例約占全球45％。Aurora激酶A和B具有抗凋亡、促進(jìn)增殖與侵襲轉(zhuǎn)移的致癌作用，然而，它們?cè)诟伟┲惺欠翊嬖诠脖磉_(dá)現(xiàn)象以及共表達(dá)在肝癌中的臨床意義目前尚不明確。本研究目的在于闡明Aurora A和Aurora B在肝癌中的共表達(dá)關(guān)系及其臨床意義。
　　[研究方法]
　　首先，在Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索了Aurora

2、激酶A和B在肝癌中的mRNA表達(dá)水平，緊接著通過(guò)Western Blot檢測(cè)了它們?cè)?4例肝細(xì)胞癌組織樣本中的表達(dá)情況并分析其相關(guān)性，并利用免疫組化在141例的肝癌組織中進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，分別統(tǒng)計(jì)分析了Aurora A和B的蛋白表達(dá)與肝癌預(yù)后的關(guān)系，以及它們?cè)诠脖磉_(dá)時(shí)與肝癌預(yù)后的關(guān)系。最后，利用Aurora激酶A和B的抑制劑，通過(guò)流式周期和凋亡檢測(cè)、細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)和Western Blot等，對(duì)靶向抑制Aurora A和B激酶抑制劑的抗肝

3、癌效應(yīng)和機(jī)制進(jìn)行分析研究。
　　[研究結(jié)果]
　　我們研究發(fā)現(xiàn)，Aurora A和B在肝癌組織中的高表達(dá)呈線性正相關(guān)(r=0.8679，P＜0.0001)，其共同高表達(dá)是肝癌生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且該部分肝癌患者的預(yù)后最差。SNS-314可以同時(shí)抑制AuroraA和B的激酶活性，相對(duì)于Aurora、激酶的特異性抑制劑具有更低的IC50及更強(qiáng)的抗肝癌效果。SNS-314可以顯著促進(jìn)肝癌細(xì)胞的多倍體(＞4N)形成與凋亡的發(fā)生，

4、同時(shí)降低肝癌細(xì)胞中YAP蛋白表達(dá)并促進(jìn)P21的蛋白堆積，且YAP高表達(dá)是肝癌生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P21則不然。另外，下調(diào)YAP可以促進(jìn)P21蛋白堆積，而下調(diào)P21不僅促進(jìn)了YAP的堆積，削弱了SNS-314作用下肝癌細(xì)胞中的YAP下調(diào)程度，還部分拮抗了SNS-314的促肝癌凋亡效應(yīng)。因此，P21的堆積增強(qiáng)了SNS-314的促肝癌凋亡能力。
　　[研究結(jié)論]
　　研究結(jié)果揭示了在肝癌中存在一個(gè)具有致癌作用的信號(hào)軸:Aurora