血管生成因子AGGF1通過(guò)調(diào)控TGF-β通路調(diào)節(jié)肝纖維化.pdf

1、纖維化是肝損傷后一種常見(jiàn)的病理生理過(guò)程，如果任其發(fā)展，將會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的終末期肝臟疾病的發(fā)生，如肝硬化、肝癌等。肝臟星狀細(xì)胞激活是肝纖維化的一個(gè)主要促進(jìn)因素。我們主要研究了血管生成因子AGGF1在肝星狀細(xì)胞活化中的作用及其作用機(jī)制。在三種不同的小鼠肝損傷后纖維化模型中，AGGF1的表達(dá)均是下調(diào)的。與靜息狀態(tài)的肝星狀細(xì)胞相比，活化的肝星狀細(xì)胞中AGGF1表達(dá)也是下降的。在小鼠及肝原代星狀細(xì)胞中利用腺病毒過(guò)表達(dá)AGGF1會(huì)改善肝纖維化。肝星

2、狀細(xì)胞中RNA測(cè)序分析表明:依賴(lài)于AGGF1的轉(zhuǎn)錄會(huì)調(diào)控幾個(gè)關(guān)鍵的纖維生成相關(guān)通路。從機(jī)制方面研究，AGGF1調(diào)控肝纖維化是通過(guò)與抑制型SMAD蛋白(SMAD7)形成一個(gè)復(fù)合物，從而阻止SMAD3結(jié)合到促纖維生成基因的啟動(dòng)子上。相反地，SMAD7敲除會(huì)終止AGGF1的作用，從而促進(jìn)星狀細(xì)胞的活化。在星狀細(xì)胞活化及肝纖維化過(guò)程中，由于DNA甲基化，AGGF1表達(dá)被抑制。使用一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的抑制劑（5-氮雜胞苷）處理小鼠或細(xì)胞后，A