重癥患者抗生素使用現狀調查與膿毒癥多變量早期預警模型(EPMMS)的構建.pdf

1、本文分為以下幾個部分進行探討：
　　第一部分 重癥患者抗生素使用現狀調查
　　目的:
　　廣譜抗生素過度使用所致的多重耐藥菌已經嚴重威脅到全球公共衛(wèi)生安全。抗生素的過度暴露是抗生素耐藥產生及感染增加的重要誘因。重癥監(jiān)護室(ICU)高強度的抗生素使用和隨之而來高發(fā)的多重耐藥菌感染，業(yè)已經成為重癥患者死亡率增加及醫(yī)療負擔加重的重要原因。盡管我國2012版《抗菌藥物臨床應用管理辦法》已正式實施多年，然而臨床上抗生素耐藥情況依

2、然十分嚴峻。因此，急需了解實際的臨床抗生素使用情況。本部分的目的是為了獲得ICU重癥患者的抗生素使用及病原學耐藥情況的多中心數據，為抗生素治療的相關臨床決策和研究提供依據。
　　方法:
　　根據納入與排除標準，我們調查了自2014年3月1日到2014年7月30日入住8家ICU的重癥患者。主要調查內容為重癥患者抗生素的使用與病原學耐藥情況，采用卡方檢驗或非參數檢驗比較了膿毒癥與非膿毒癥重癥病例的差異，并且采用多變量Logist

3、ic回歸法分析膿毒癥重癥患者住院死亡的危險因素。
　　結果:
　　本研究共納入644例重癥病例，其中膿毒癥患者為230例(35.7％)，非膿毒癥患者414例(64.3％)。共有577例重癥患者入ICU首日即接受了抗生素治療(89.6％)，其中非膿毒癥重癥患者為347例(60.1％)。β內酰胺/β內酰胺酶抑制劑的復合制劑（BLICs，如舒普深）是使用率最高(47.0％)與用量最大(2540.49DDD，43.8％)的抗菌藥物。

4、非膿毒癥病例首日BLICs類(43.5％ vs.52.2％，P=0.051)、三代及三代以上頭孢菌素（13.5％ vs.8.3％，P=0.061）、氟喹諾酮類抗生素(4.0％vs.8.3％，P=0.129)使用率與膿毒癥病例比較無顯著性差異;非膿毒癥病例人均碳青霉烯類、三代及三代以上頭孢菌素、二代及二代以下頭孢菌素、抗MRSA抗生素、抗真菌藥使用量與膿毒癥病例比較差異不明顯。在所有重癥病例中，共分離獲得364株病原體，其中190株(52

5、.2％)為多重耐藥病原體(MDROs)，碳青霉烯類/萬古霉素耐藥的MDROs有103株(28.3％)。在分離到的菌株中，非膿毒癥與膿毒癥病例的總MDROs及對碳青霉烯類/萬古霉素耐藥MDROs感染/定植無顯著性差異。多變量分析顯示，膿毒癥(OR=1.855，95％ CI1.161-2.963，P=0.010)是重癥病例住院死亡的獨立危險因素，而有效首次抗生素治療（OR=0.171，95％CI0.107-0.272，P＜0.001）是重癥

6、病例住院死亡的保護因素。
　　結論:
　　在ICU內，非膿毒癥重癥患者廣譜抗生素使用過度，增加了整體重癥患者抗生素使用率，可能與重癥患者多重耐藥病原體感染/定植比例高有關。膿毒癥是重癥患者住院死亡的獨立危險因素，而有效的首次抗生素治療是住院死亡的保護因素。因此，膿毒癥的早期診斷以及抗生素的合理使用對于改善重癥患者的預后至關重要。
　　第二部分 重癥患者膿毒癥多變量早期預警模型(EPMMS)的構建
　　目的:

7、>　　膿毒癥，包括重癥膿毒癥和膿毒性休克，是重癥患者中較為常見的一系列綜合征，具有高死亡率、高醫(yī)療負擔的特點?？股氐暮侠硎褂檬歉纳颇摱景Y患者預后的關鍵措施，其過度暴露可導致耐藥菌的產生。前期“重癥患者抗生素使用及抗生素耐藥現狀調查”的結果顯示有效的首次抗生素治療是重癥患者住院死亡的保護因素。因此，早期甄別重癥患者是否膿毒癥就成了抗生素合理使用的重要環(huán)節(jié)。目前臨床常用的細菌培養(yǎng)方法耗時長，敏感性低，而PCT等生物學標志物的診斷效能備受爭

8、議，因此，探尋臨床早期快速準確診斷膿毒癥的預警模型迫在眉睫。本部分研究的目的是在重癥病人中，聯合應用多個常規(guī)的臨床變量構建膿毒癥早期預警模型(EPMMS)。
　　方法:
　　在9個大學附屬醫(yī)院的重癥監(jiān)護室(ICU)中，我們開展病例對照研究，以膿毒癥患者為病例組，非膿毒癥患者為對照組。在其中8個ICU中，我們共納入573個病例，構成人群1;而在第9個ICU中納入200個病例，構成人群2。收集上述所有重癥患者入科時的臨床數據。在

9、人群1中，采用多變量Logistic回歸的分析方法建立預警模型，并用ROC(Receiver operation characteristic)曲線下面積(AUC)來評價模型的分辨能力，用Hosmer-Lemeshow試驗來評價模型擬合優(yōu)度。而后，在人群2中采用歷史性隊列研究的方法，對模型進行驗證。
　　結果:
　　在人群1中，經協變量校正后，EPMMS模型顯示中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)，C反應蛋白(CRP)水平（O

10、R=1.013，95％ CI1.009-1.017，P＜0.001）及急性生理與慢性健康(APACHE)評分Ⅱ（OR=1.339，95％ CI1.120-1.1601，P=0.001）是膿毒癥發(fā)生的三個獨立危險因素。Hosmer-Lemeshow試驗（x2=5.886，P=0.660）顯示模型擬合優(yōu)良;同時，模型具有良好的區(qū)分膿毒癥與非膿毒癥的能力(AUC0.801，95％CI:0.764-0.837)。將EPMMS模型在人群2中驗證結

11、果顯示，EPMMS的預警能力良好(膿毒癥-1: AUC0.846，95％ CI0.792-0.900;膿毒癥-3: AUC0.848，95％CI0.794-0.901)。EPMMS評分=0.292×（ln APACHEⅡ評分）+0.023×(ln NLR)+0.013×（ln CRP，mg/ml），ln代表自然對數。依據EPMMS評分將人群1劃分的4個危險等級，隨著危險等級升高，膿毒癥-1/-3的發(fā)生率（中、高及極高風險組發(fā)生膿毒癥的概

12、率分別是低風險組2.468/3.369、3.544/5.514及6.991/11.515倍）與患者的死亡率（中、高及極高風險組發(fā)生膿毒癥的概率分別是低風險組3.450，12.267及15.300倍）均隨之升高。
　　結論:
　　包含NLR、CRP及APACHEⅡ評分的EPMMS模型能夠早期準確預警ICU內重癥患者的膿毒癥;EPMMS評分，即0.292×（ln APACHEⅡ評分）+0.023×(lnNLR)+0.013×(l

13、n CRP，mg/ml)，對重癥患者28天死亡率也有一定預測能力。
　　第三部分 亮氨酸拉鏈基序ATF樣轉錄因子(BATF)聯合多變量改良EPMMS模型及其應用
　　目的:
　　前期研究“重癥患者膿毒癥EPMMS模型的構建”中構建的EPMMS模型具有較好地識別重癥患者中膿毒癥的能力，但納入指標均基于常規(guī)臨床數據。鑒于膿毒癥病理生理過程仍未完全闡明，引入新的候選指標有望進一步提高模型的預警效能。既往Timothy等通過生

14、物信息學研究方法發(fā)現，11個基因在早期重癥感染與非感染性炎癥患者之間的表達存在顯著性差異。本部分研究擬以其中表達顯著升高的6個基因作為候選生物學標志物進行篩選，并與前期的EPMMS模型聯合，以進一步優(yōu)化膿毒癥預警模型。而后，將改良的EPMMS模型在重癥患者人群中進行應用，驗證其預測膿毒癥的能力。
　　方法:
　　本項研究在浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院重癥監(jiān)護室(ICU)及急診重癥監(jiān)護室(EICU)中開展，共納入166例重癥患者

15、，分為人群1（32人）、人群2(75人)和人群3（61人）。人群1用于驗證生物學標志物在膿毒癥與非膿毒癥白細胞中表達的差異。人群2用于改良EPMMS模型，即在EPMMS模型中加入有差異表達的生物學標志物，以logistic回歸進行篩選，并采用Hosmer-Lemeshow試驗來評價改良模型的擬合優(yōu)度、采用AUC評價改良模型對膿毒癥的分辨能力。最后，在人群3中進一步驗證改良EPMMS模型的膿毒癥預測能力。
　　結果:
　　各生

16、物標志物在人群1中的表達結果顯示，癌胚抗原相關細胞粘附分子1(CEACAM1)(P=0.010)與亮氨酸拉鏈基序ATF樣轉錄因子（BATF)（P=0.024）mRNA在膿毒癥與非膿毒癥重癥病人中表達存在顯著性差異。而在人群2中，單因素分析結果顯示，BATF(P＜0.001)mRNA在膿毒癥與非膿毒癥重癥病人中表達存在顯著性差異，而CEACAM1 mRNA在膿毒癥與非膿毒癥重癥病人中表達差異不顯著。故在單因素分析后，將BATF變量納入lo

17、gistic回歸模型。多變量分析顯示，急性生理和慢性健康評估(APACHE)Ⅱ評分、中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)、C反應蛋白(CRP)水平水平及BATF表達水平是膿毒癥發(fā)生的危險因素。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示改良的EPMMS模型具有良好的擬合優(yōu)度（x2=11.077，P=0.197）。同原EPMMS模型相比，加入生物學標志物BATF后的改良EPMMS模型區(qū)分膿毒癥與非膿毒癥的能力有所提高。在人群3中，改良EPMM