KISS1R基因突變所致的一個IHH家系分析.pdf

1、目的：特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（ Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）是一類與遺傳因素密切相關的生殖內分泌疾病，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的致病基因已超過20種。本研究旨在報道一個典型的IHH中國家系，收集家系成員臨床資料，并通過基因檢測確定其特異性的突變位點，以期豐富疾病突變譜，為此病的診斷及治療提供新的思路。
　　方法：對該家系成員進行詳細的臨床資料采集，完善必要生化及影像學檢查，繪

2、制系譜圖。對先證者及家系成員進行基因組DNA提取。應用高通量測序技術檢測先證者突變基因，應用SIFT軟件預測突變位點對蛋白功能的影響，應用Sanger測序技術進行基因型驗證。待確定先證者突變基因后，對家系中其他成員相應位點進行點位驗證。
　　結果：該家系為近親結婚家系，先證者為25歲青年女性，有青春期發(fā)育延遲、原發(fā)性閉經、不孕、促性腺激素及性激素水平低下等典型的IHH表現(xiàn)，且合并存在2型糖尿病（Type2 diabetes mel

3、litus, T2DM）。先證者的妹妹及弟弟也有明顯青春期發(fā)育延遲表現(xiàn)，父母為表兄妹關系且臨床表型正常。對先證者進行基因檢測及突變位點的點位驗證后發(fā)現(xiàn)在親吻素受體（Kisspeptin receptor，KISS1R）基因的5號外顯子上，第983號堿基胞嘧啶突變?yōu)橄汆堰剩╟.C983A）,導致第328號氨基酸絲氨酸突變?yōu)榻K止密碼子（p.S328X），使蛋白質翻譯提前終止，產生異常截短蛋白。對家系中其他成員進行該突變位點的點位驗證，發(fā)現(xiàn)父

4、母均為攜帶該突變基因的雜合子，妹妹為純合子。根據臨床表型及基因檢測結果可知，該突變的遺傳方式為常染色體隱性遺傳。
　　結論：在一個近親結婚的家系中發(fā)現(xiàn)了3個典型的IHH患者，且通過基因檢測發(fā)現(xiàn)該家系 KISS1R基因上存在一個新的致病突變c.C983A（p.S328X），該突變?yōu)闊o義純合突變，呈常染色體隱性遺傳。這一發(fā)現(xiàn)豐富了KISS1R基因的突變譜，為IHH患者的診斷和治療提供了新的靶點，但該突變位點的導致IHH發(fā)生的具體致病機