惡性周圍神經(jīng)鞘瘤中FGFRs的預(yù)后作用.pdf

1、目的：
　　惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤（Malignant peripheral nerve sheath tumors，MPNST）是一種罕見的高度惡性神經(jīng)源性軟組織肉瘤。由于病變常累及神經(jīng)，且對放化療不敏感，故惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤的預(yù)后差，因此早期診斷并尋求新的預(yù)后因子十分重要。成纖維細(xì)胞生長因子受體（The fibroblast growth factor receptors， FGFRs）屬于酪氨酸激酶受體，它們主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生

2、長、增殖、分化以及血管生成等。在腫瘤領(lǐng)域，以 FGFR信號通路為靶點(diǎn)的靶向治療及相關(guān)藥物開發(fā)已經(jīng)取得很大的進(jìn)展。但是目前，F(xiàn)GFRs在惡性周圍神經(jīng)鞘瘤中的作用研究尚少。在本研究中，本研究將對FGFRs在惡性周圍神經(jīng)鞘瘤中可能的作用進(jìn)行初步的研究。
　　方法：
　　本研究從天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院選取了25例人惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤組織樣本以及從美國 M.D.Anderson腫瘤中心獲得了26例人惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤組織樣本通過比較基因

3、組雜交技術(shù)（microarray-based comparative genomic hybridization，aCGH）檢測FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4基因拷貝數(shù)改變情況。采用熒光原位雜交技術(shù)（Fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）對來自天津醫(yī)科大學(xué)的52例福爾馬林固定石蠟包埋的組織樣本進(jìn)行 FGFR1基因拷貝數(shù)異常的驗(yàn)證。另外采用免疫組織化學(xué)染色（Immunohisto

4、chemistry, IHC）技術(shù)檢測63例（包括進(jìn)行FISH的52例樣本）人惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤福爾馬林固定石蠟包埋組織(Formalin-fixed paraffin-embedded，F(xiàn)FPE)中FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4蛋白的表達(dá)水平。通過卡方檢驗(yàn)分析FGFR1基因狀態(tài)以及FGFRs蛋白表達(dá)水平與臨床病例資料的關(guān)聯(lián)性，并采用 Spearman相關(guān)性分析FGFR1基因與FGFR1蛋白，以及FGFRs蛋白之間的相

5、關(guān)性，Kaplan-Meier法分析FGFR1基因、FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4蛋白的表達(dá)水平與惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤患者的總生存及無病生存期的關(guān)聯(lián)。
　　結(jié)果：
　　1. aCGH檢測和后期的生物信息學(xué)分析顯示在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中FGFR1基因拷貝數(shù)顯著擴(kuò)增（37％），而FGFR2和FGFR3基因的拷貝數(shù)是缺失的，其中FGFR2為41%,而FGFR3為27%，而FGFR4基因拷貝數(shù)沒有顯著性改變。

6、　　2. FISH結(jié)果顯示FGFR1在52例惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤樣本中有14例是擴(kuò)增的，其存在兩種擴(kuò)增模式：片段擴(kuò)增模式和倍體擴(kuò)增模式，而與臨床資料進(jìn)行相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)在NF1型惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中FGFR1基因擴(kuò)增頻率更高(χ2=5.091,p=0.024)，但是與臨床預(yù)后沒有關(guān)系。
　　3.免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中 FGFR1蛋白高表達(dá)（19/63,30.2%）的病人預(yù)后更好，而且是惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤患者獨(dú)

7、立的預(yù)后因素(HR=0.357,95% CI=0.149–0.851,p=0.020)，而且FGFR1蛋白的表達(dá)與FGFR1基因的擴(kuò)增具有顯著相關(guān)性(χ2=4.924,p=0.026; r=0.308,p=0.026)。FGFR2蛋白在63例惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中陽性表達(dá)率為19.7%， FGFR3蛋白在這63例中均為陰性，而FGFR4蛋白在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中是高表達(dá)的（51/62，82.3%），而且FGFR4蛋白高表達(dá)的病人無進(jìn)展生存

8、更差(χ2=4.546,p=0.033)，以上這四種蛋白的表達(dá)水平與臨床資料均無顯著相關(guān)性。
　　4.根據(jù) FGFR1基因是否擴(kuò)增，將惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤患者分為兩個(gè)不同的亞組，在FGFR1基因擴(kuò)增的這組中，F(xiàn)GFR1高表達(dá)的病人總生存預(yù)后更好。聯(lián)合FGFR1和FGFR2蛋白的表達(dá)，惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤又可以分為三個(gè)亞組，其中FGFR1和FGFR2都高表達(dá)亞組的患者總生存預(yù)后更好。
　　結(jié)論：
　　本研究驗(yàn)證了FGFRs家

9、族基因在MPNST中的的遺傳學(xué)改變，F(xiàn)GFR1基因拷貝數(shù)在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中是擴(kuò)增的，并且發(fā)現(xiàn) FGFR1蛋白的表達(dá)是MPNST的獨(dú)立預(yù)后因素。FGFR4蛋白在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中是高表達(dá)的，且其表達(dá)是惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤無病生存期的預(yù)后因子。根據(jù)FGFR1基因是否擴(kuò)增以及FGFR1聯(lián)合FGFR2蛋白的表達(dá)可以將MPNST患者進(jìn)行了亞組分型，不同的亞型也與MPNST患者的預(yù)后有關(guān)。遺傳和分子學(xué)研究證實(shí)在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中FGFRs起著