HNF4α功能障礙促進非酒精性脂肪肝發(fā)生發(fā)展的機制研究.pdf

1、非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是目前最常見的代謝性疾病之一，其發(fā)病率約為10-24％，且有低齡發(fā)病的趨勢，因此，對脂肪肝的防治研究不斷得到醫(yī)學(xué)界的重視。
　　肝細胞核因子4α（Hepatocyte nuclear factor4-alpha，HNF4α）是一種核轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)控肝臟脂肪代謝和糖異生等方面扮演重要的角色。HNF4α能夠增加脂肪酸氧化、促進膽汁酸的分泌、增

2、加肝臟極低密度脂蛋白(Very low densitylipoprotein，VLDL)和甘油三酯（Triglyceride，TG）向血漿運輸。許多報道證實HNF4α功能性的缺失導(dǎo)致肝臟脂肪性病變，例如在NAFLD患者中，約有半數(shù)的患者表現(xiàn)出HNF4α突變或缺失。然而HNF4α在高能量攝入誘導(dǎo)的NAFLD中的調(diào)節(jié)機制有待進一步研究。
　　本課題中，利用高脂飲食喂飼小鼠建立脂肪肝模型，發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)HNF4α胞質(zhì)的滯留，抑制了肝臟

3、載脂蛋白B（ApolipoproteinB，ApoB）的表達水平，可能是高脂飲食阻礙VLDL的分泌的原因。我們分離小鼠原代肝細胞在離體條件下模擬NAFLD的內(nèi)環(huán)境，從一系列刺激因素中篩選發(fā)現(xiàn)，脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)、棕櫚酸(Palmitate，PA)和腫瘤壞死因子α（Tumornecrosis factor-α，TNF-α）能夠誘導(dǎo)HNF4α胞質(zhì)的滯留，從而證明了高脂、炎癥對HNF4α的功能影響。進一步研