血栓彈力圖指導(dǎo)下替格瑞洛在急性冠脈綜合征患者中療效觀察及P2Y12和ABCB1基因多態(tài)性對(duì)其抗血小板活性的影響.pdf

1、目的:
　　1、在血栓彈力圖(thromboelastography, TEG)指導(dǎo)下觀察急性冠脈綜合征(acutecoronary syndrome，ACS)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous conronaryintervention，PCI)術(shù)后服用替格瑞洛的療效，不良心血管事件發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素分析。
　　2、分析P2Y12和ABCB1基因多態(tài)性對(duì)ACS患者PCI術(shù)后替格瑞洛抗血小板活性的影響，尋找可

2、引起替格瑞洛療效差異的遺傳因素。
　　方法:
　　1、收集2014年3月到2015年5月入住我院心血管內(nèi)科，明確診斷為ACS并行PCI治療的患者共292例，所有患者均服用替格瑞洛并進(jìn)行了TEG檢測(cè);出院后進(jìn)行臨床隨訪，記錄患者12個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件(major adversecardiovascular event，MACE)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)TEG檢測(cè)結(jié)果將入選患者分為三組:ADP抑制率≤50％為低反應(yīng)組(A組

3、，N=42); ADP抑制率50％～75％為有效組(B組，N=52); ADP途徑抑制率＞75％為顯效組(C組，N=198)。分析三組患者之間的差異性，并分析MACE發(fā)生危險(xiǎn)因素。
　　2、提取到其中224例患者的DNA標(biāo)本:A組(N=29)、B組(N=34)、C組(N=161)。通過(guò)直接測(cè)序法和質(zhì)譜法(MassARRAY)對(duì)P2Y12基因20個(gè)候選單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SN

4、P)及ABCB1基因1個(gè)SNP進(jìn)行基因型分型。Haploview4.2軟件分析P2Y12基因候選SNPs之間連鎖不平衡程度及單體型劃分。分析不同基因型之間二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)途徑血小板抑制率差異。
　　結(jié)果:
　　1、3組患者之間性別比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，即低反應(yīng)組與有效組患者女性比例明顯高于顯效組患者女性比例(38.10％、36.54％ vs17.17％，均V=

5、0.002);3組患者之間其他臨床指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。Kaplan-Meier法計(jì)算3組患者12月內(nèi)MACE事件發(fā)生率分別為6.17％、21.46％、13.59％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.146);再發(fā)心絞痛發(fā)生率分別48.42％、46.73％、44.71％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.638)。COX回歸分析MACE事件危險(xiǎn)因素，eGFR(B-0.020，OR0.980，95％CI0.962-0.999，P=0.04

6、3)。3組患者非活動(dòng)性出血事件分別為8(19.05％)、14(27.45％)、51(26.70％)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.561)。Logistic回歸分析非活動(dòng)性出血事件的危險(xiǎn)因素:女性(B0.886，OR2.426，95％CI1.215-4.845，P=0.012)。服用替格瑞洛期間共有18例(6.16％)出現(xiàn)呼吸困難，其中7例(2.40％)因無(wú)法耐受停用替格瑞洛，其余患者呼吸困難均可耐受并逐漸緩解。
　　2、P2

7、Y12基因20個(gè)候選SNPs位點(diǎn)中rs16863348、rs9856118兩個(gè)位點(diǎn)沒有發(fā)現(xiàn)基因突變。除P2Y12 rs1491974位點(diǎn)外(P=0.024)，其余17個(gè)SNPs位點(diǎn)及ABCB1 rs1045642位點(diǎn)基因型分布均符合Hardy-Weinbery平衡檢驗(yàn)(P＞0.05)。各SNPs位點(diǎn)不同基因型之間ADP通路抑制率無(wú)顯著性差異(P＞0.05);A組與C組之間P2Y12 rs6787801位點(diǎn)不同基因型存在分布差異(P=0.

8、048)，AA與AG基因型比較，AA在A組頻率50％明顯高于在C組23.28％(P=0.013)。P2Y12rs6787801位點(diǎn)突變后提高ADP通路抑制率(OR0.348，95％CI0.125-0.966，P=0.043，AG/AA)。P2Y12基因17個(gè)候選SNPs位點(diǎn)被劃分為1個(gè)單體型模塊Block1(rs6793061、rs1463725)，各單體型分布與替格瑞洛低反應(yīng)性無(wú)關(guān)聯(lián)(P＞0.05)。
　　結(jié)論:
　　1、

9、服用替格瑞洛的ACS患者，仍有部分患者發(fā)生藥物低反應(yīng)現(xiàn)象，女性患者在低反應(yīng)組所占比例高，但沒有發(fā)現(xiàn)ADP通路抑制率低與MACE事件相關(guān);eGFR降低更易發(fā)生MACE事件，女性患者更易發(fā)生出血事件。
　　2、攜帶P2Y12rs6787801AA基因型患者比攜帶AG基因型患者更易發(fā)生替格瑞洛實(shí)驗(yàn)室低反應(yīng)現(xiàn)象，影響替格瑞洛抗血小板活性。
　　3、rs6787801位于P2Y12基因內(nèi)含子區(qū)域，其突變不會(huì)影響P2Y12基因編碼蛋白性