HPV16-18 E6癌蛋白、p16-Ki-67表達(dá)與高危型HPV持續(xù)感染的關(guān)系及其在宮頸癌篩查中的應(yīng)用評(píng)估.pdf

1、目的：
　　探討HPV16/18 E6癌蛋白、p16/Ki-67表達(dá)與高危型HPV持續(xù)感染的關(guān)系，評(píng)價(jià)這兩項(xiàng)指標(biāo)用于宮頸癌篩查的效果，為其在我國(guó)女性宮頸癌篩查項(xiàng)目中的推廣應(yīng)用提供參考依據(jù)。
　　方法：
　　2011年1月，我們?cè)诤幽鲜⌒旅苁虚_(kāi)展了一項(xiàng)采用6種方法[包括HPV16/18 E6癌蛋白檢測(cè)(OncoE6)、高危型HPV檢測(cè)及VIA]聯(lián)合篩查宮頸癌的前瞻性研究，將所有篩查陽(yáng)性者及約10％篩查陰性者轉(zhuǎn)診進(jìn)行了陰道

2、鏡檢查和組織活檢。2014年5月，我們對(duì)所有轉(zhuǎn)診人群進(jìn)行隨訪，收集標(biāo)本完成OncoE6、p16/Ki-67(CINtecPLUS)和高危型HPV檢測(cè)，利用基線和隨訪數(shù)據(jù)分析了HPV16/18 E6癌蛋白、p16/Ki-67表達(dá)與高危型HPV持續(xù)感染的關(guān)系。2014年4月～2015年3月，我們?cè)谝粋€(gè)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的多中心研究中，收集到醫(yī)院進(jìn)行宮頸癌篩查婦女和病理確診為CIN2+婦女的標(biāo)本，進(jìn)行OncoE6、CINtec PLUS、LBC和高

3、危型HPV檢測(cè)，評(píng)價(jià)了OncoE6和CINtec PLUS對(duì)總?cè)巳?、?xì)胞學(xué)診斷為ASCUS及以上人群和HPV DNA陽(yáng)性人群中宮頸癌前病變和癌的檢出能力。
　　結(jié)果：
　　1.HPV16/18 E6癌蛋白表達(dá)和病毒持續(xù)感染關(guān)系分析:與基線HPV16 E6癌蛋白陰性組相比，E6癌蛋白陽(yáng)性組三年后持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，調(diào)整后的RR值和95％CI為54.64(7.19～415.09);與HPV16/18非持續(xù)感染組相比，HPV1

4、6/18持續(xù)感染組隨訪E6癌蛋白陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)大幅增加，調(diào)整后的OR值和95％CI為360.57(28.30～4593.55)。
　　2.p16/Ki-67表達(dá)與高危型HPV持續(xù)感染關(guān)系分析:與高危型HPV非持續(xù)感染組相比，高危型HPV持續(xù)感染組隨訪p16/Ki-67表達(dá)的風(fēng)險(xiǎn)增加，調(diào)整后的OR值和95％CI為6.29(4.07～9.72);根據(jù)感染的HPV型別，將持續(xù)感染組細(xì)分為HPV16/18型和非16/18型后，與高危型HPV非

5、持續(xù)感染組相比，HPV16/18持續(xù)感染組隨訪p16/Ki-67表達(dá)的風(fēng)險(xiǎn)（調(diào)整后OR=17.15，95％CI:7.11～41.33）近4倍于非HPV16/18型（調(diào)整后OR=4.68，95％CI:2.89～7.58）。
　　3.OncoE6對(duì)CIN2+和CIN3+的檢出能力:OncoE6在正常、CIN1、CIN2、 CIN3、ADC和SCC中的陽(yáng)性率分別為1.8％(16/901)、10.8％(7/65)、18.9％(7/37)、

6、47.6％(39/82)、71.4％(5/7)和77.8％(49/63)，趨勢(shì)性檢驗(yàn)顯示其陽(yáng)性率隨病理級(jí)別的升高而升高(P＜0.001);在總?cè)巳褐?，OncoE6檢出CIN2+和CIN3+的靈敏度分別為52.9％、61.2％，特異度分別為97.6％、97.0％;在細(xì)胞學(xué)診斷為ASCUS及以上人群中，OncoE6檢出CIN2+和CIN3+的靈敏度分別為55.4％、61.5％，特異度分別為92.9％、90.8％，轉(zhuǎn)診率為29.2％;在HPV

7、 DNA陽(yáng)性人群中，OncoE6檢出CIN2+和CIN3+的靈敏度分別為53.6％、62.5％，特異度分別為92.2％、90.5％，轉(zhuǎn)診率為29.4％。
　　4.CINtecPLUS對(duì)CIN2+和CIN3+的檢出能力:CINtec PLUS陽(yáng)性率隨病理級(jí)別的升高而升高(P＜0.001)，在正常、CIN1、CIN2、CIN3、ADC和SCC中的陽(yáng)性率分別為15.8％(142/901)、49.2％(32/65)、83.8％(31/37

8、)、96.3％(79/82)、71.4％(5/7)和95.2％(60/63);在總?cè)巳褐?，CINtecPLUS檢出CIN2+和CIN3+的靈敏度分別為92.6％、94.7％，特異度分別為82.0％、79.6％;在細(xì)胞學(xué)診斷為ASCUS及以上人群中，CINtec PLUS檢出CIN2+和CIN3+的靈敏度分別為94.9％、95.3％，特異度分別為68.1％、60.8％，轉(zhuǎn)診率為60.7％;在HPV DNA陽(yáng)性人群中，CINtecPLUS檢

9、出CIN2+和CIN3+的靈敏度分別為93.9％、96.5％，特異度分別為55.4％、49.4％，轉(zhuǎn)診率為67.8％。
　　結(jié)論：
　　1.一個(gè)時(shí)點(diǎn)檢測(cè)到的HPV16/18 E6癌蛋白表達(dá)，既反映當(dāng)前病毒感染是否持續(xù)，又可預(yù)測(cè)其未來(lái)的持續(xù)的可能性;p16/Ki-67表達(dá)與高危型HPV持續(xù)感染，尤其是HPV16/18型，關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)。鑒于高危型HPV持續(xù)感染與宮頸癌前病變和癌的關(guān)系，HPV16/18 E6癌蛋白和p16/Ki-6

10、7表達(dá)可考慮作為宮頸癌篩查的潛在分子標(biāo)志物。
　　2.OncoE6檢測(cè)靈敏度有限，特異度很高。鑒于其簡(jiǎn)單、快速、價(jià)廉的優(yōu)點(diǎn)，可考慮作為VIA的替代方法，應(yīng)用于我國(guó)農(nóng)村婦女的宮頸癌初篩或細(xì)胞學(xué)和HPV初篩后的分流。未來(lái)在現(xiàn)有檢測(cè)型別的基礎(chǔ)上增加我國(guó)婦女宮頸癌中常見(jiàn)HPV感染型別，可提高OncoE6的靈敏度;增加其適用標(biāo)本的類(lèi)型，如液基細(xì)胞學(xué)或HPV檢測(cè)的剩余標(biāo)本，可拓展其應(yīng)用范圍。不管是用作初篩還是分流，CINtecPLUS都能夠有