衰老基因和癌基因的特征分析與預(yù)測.pdf

1、衰老和癌是密切相關(guān)的生命現(xiàn)象：癌的發(fā)生率隨衰老而上升。尋找衰老基因和癌基因是闡述兩者關(guān)系的基礎(chǔ)，也是當(dāng)前該領(lǐng)域的重要工作。因為濕實驗篩選衰老基因和癌基因非常費(fèi)時費(fèi)力，如何分析高通量生物技術(shù)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)并發(fā)展算法來幫助生物學(xué)家減少實驗工作量就顯得十分重要。在本工作中，我們首次系統(tǒng)地分析了衰老基因的特征，在此基礎(chǔ)上，提出了一個預(yù)測衰老基因的算法；進(jìn)一步，我們通過生物實驗證實了一些預(yù)測的結(jié)果；針對最新的癌樣本突變組數(shù)據(jù)，我們發(fā)展了一個簡單高效的

2、癌基因預(yù)測算法；對于當(dāng)前很多癌基因功能注釋比較粗糙的問題，我們發(fā)展了一個預(yù)測癌基因精細(xì)功能的算法。最后，基于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，我們分析并發(fā)現(xiàn)了衰老基因和癌基因的一些共同特征，這些特征較好地解釋了衰老和癌的密切關(guān)系。
　　詳細(xì)地，本文主要包括以下五部分內(nèi)容：
　　1.衰老基因特征分析與預(yù)測。與非衰老基因相比較，我們系統(tǒng)地分析了衰老基因的特征。發(fā)現(xiàn)衰老基因傾向于（1）有更長的基因和蛋白序列，（2）和其它基因有更高的表達(dá)相關(guān)性，

3、（3）在某些功能和表形上明顯地聚集，（4）更高的序列保守性，（5）位于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的中心等網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣??；谶@些特征，我們發(fā)展了一個基于支持向量機(jī)的衰老基因預(yù)測算法。利用該算法，以高于0.85的精確率預(yù)測了243個新的衰老基因。進(jìn)一步，我們評估了各個特征對預(yù)測結(jié)果的貢獻(xiàn)，衰老基因所富集的功能貢獻(xiàn)最大而其所富集的表型次之。
　　2.實驗驗證預(yù)測的衰老基因。對于預(yù)測的衰老基因，從文獻(xiàn)和實驗兩個角度進(jìn)行了證實。文獻(xiàn)角度，一些預(yù)測的

4、基因已被其它實驗室證明參與壽命調(diào)節(jié)，例如，vps-34被算法預(yù)測為衰老基因，有研究組報道 vps-34對于飲食限制引起的壽命延長是必須的。實驗角度，從預(yù)測的衰老基因列表中，我們選擇并沉默了7個基因觀察其對壽命的影響，發(fā)現(xiàn)沉默基因B0025.1或者F58F12.1的表達(dá)可以延長daf-2突變體的壽命而沉默F(xiàn)54C9.1則縮短了daf-2突變體的壽命。
　　3.癌基因的特征分析與預(yù)測。針對高通量的癌基因組突變譜數(shù)據(jù)，我們提出了一個基于

5、癌功能類預(yù)測癌基因的算法。結(jié)合癌功能類與基因的非同義突變個數(shù)，我們的算法在預(yù)測的準(zhǔn)確性上要明顯優(yōu)于前人基于選擇壓力和非同義突變個數(shù)的算法。最后，應(yīng)用算法，我們將46個注釋到癌功能類并且非同義突變個數(shù)至少為3的激酶基因預(yù)測為癌基因，這對進(jìn)一步的生物實驗可能有幫助。
　　4.癌基因精細(xì)功能預(yù)測。目前，癌基因功能和癌信號通路知識是有限的且粗糙的，成為癌機(jī)制研究的一個瓶頸。具體地，很多癌基因只是注釋到 GO數(shù)據(jù)庫的高層功能類。在這里，我們

6、開發(fā)了一個基于功能特異的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的高效算法來尋找癌基因的細(xì)致功能。通過利用蛋白質(zhì)已知的功能知識，193個癌基因被預(yù)測到了更細(xì)致的功能類。進(jìn)一步，我們選擇并定義了一組癌功能類，應(yīng)用算法，221個基因被預(yù)測到了這組功能類，提高了功能特異的相互作用子網(wǎng)的連通性，使得對癌功能類的認(rèn)識更為清晰和完整。
　　5.衰老基因和癌基因的關(guān)系。針對衰老和癌表型上的密切關(guān)系，利用已有的衰老基因、癌基因和蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)，從三方面進(jìn)行了分析，

7、我們發(fā)現(xiàn)（1）衰老基因和癌基因集合高度重合，很多衰老基因本身就是癌基因；（2）在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)上，衰老基因和癌基因有著相似的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣?，都傾向位于網(wǎng)絡(luò)的中心，對網(wǎng)絡(luò)全局起著調(diào)控作用。（3）衰老基因和癌基因它們自己以及之間傾向直接的相互作用。這些結(jié)果都較好的解釋了衰老和癌的密切關(guān)系。
　　綜上，在分析總結(jié)衰老基因和癌基因特征的基礎(chǔ)上，我們分別提出了預(yù)測衰老基因、癌基因和癌基因精細(xì)功能的算法，并對衰老基因和癌基因的共同特征進(jìn)行了