旁分泌的Wingless和UPD-JAK-STAT信號(hào)通路控制果蠅中腸干細(xì)胞的自我更新.pdf

1、在成體果蠅中腸，多能的腸道干細(xì)胞（intestinal stem cell，ISC）通過(guò)持續(xù)的自我更新和產(chǎn)生能分化為腸上皮細(xì)胞（enterocyte，EC）或者腸內(nèi)分泌細(xì)胞（enteroendocrine，ee）的子細(xì)胞來(lái)維持腸道系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[1-2]。ISC散在分布在由細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix）組成的基底膜（basement membrane）上，沒(méi)有和明顯可見的特定細(xì)胞組成的niche相連。已經(jīng)知道Notc

2、h信號(hào)通路的活性對(duì)于ISC的分化是必需的，Notch激活還促進(jìn)成腸細(xì)胞（enteroblast，EB）向Ec的分化[3]。但是ISC自我更新的分子機(jī)制和維持ISC干性的niche尚不清楚。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明經(jīng)典的Wnt和JAK/STAT。信號(hào)通路共同控制ISC的自我更新。Wnt信號(hào)通路的配體Wingless（Wg）特異的在包裹腸道的肌肉細(xì)胞里表達(dá)，Wg從肌肉細(xì)胞中分泌出來(lái)，穿過(guò)基底膜到達(dá)ISC，激活I(lǐng)SC里經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)ISC的

3、自我更新。Wg功能缺失導(dǎo)致ISC增殖變慢并通過(guò)分化丟失。譜系標(biāo)記分析顯示W(wǎng)g信號(hào)通路主要組分Frizzled、Dishevelled和Armadillo以細(xì)胞自主性的方式起作用，對(duì)ISC的自我更新是必需的。Wg信號(hào)通路過(guò)度激活產(chǎn)生更多的類似ISC的細(xì)胞和EB細(xì)胞。遺傳學(xué)上位（epistasis）分析結(jié)果暗示Notch在Wg信號(hào)通路的下游起作用，促進(jìn)ISC及子細(xì)胞的分化。Wg和Notch信號(hào)通路互相拮抗控制ISC自我更新和分化的平衡。此外

4、，我們還發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號(hào)通路的配體Upd也特異的在肌肉細(xì)胞里表達(dá)，并且對(duì)ISC的維持是必需的。Upd作為另一個(gè)旁分泌信號(hào)，在ISC里激活經(jīng)典的JAK/STAT信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，來(lái)調(diào)節(jié)ISC的自我更新和分化。JAK/STAT信號(hào)通路下游組分的功能缺失導(dǎo)致。ISC靜止并通過(guò)分化丟失，JAK信號(hào)通路的過(guò)度激活產(chǎn)生更多的類似ISC的細(xì)胞和EB細(xì)胞。同時(shí)阻斷或激活JAK/STAT和Wg信號(hào)通路分別導(dǎo)致更強(qiáng)的ISC丟失或者ISC聚集的表型，表明

5、這兩個(gè)信號(hào)通路平行并協(xié)同起作用。此外，JAK/STAT信號(hào)通路的缺失阻斷EB分化，而且降低JAK通路的活性優(yōu)先抑制ee細(xì)胞的分化。相反，JAK過(guò)度激活產(chǎn)生額外的分化細(xì)胞，尤其是ee細(xì)胞。JAK/STAT和Notch信號(hào)通路的上位分析表明Notch在JAK/STAT通路的下游調(diào)控ISC自我更新，JAK/STAT和Notch信號(hào)通路相拮抗的活性控制EC和ee細(xì)胞的平衡。本實(shí)驗(yàn)表明中腸周圍包裹的肌肉細(xì)胞作為ISC的微環(huán)境（niche），通過(guò)產(chǎn)