宮頸癌細胞EGFR核轉位介導的放射抵抗的潛在機制及臨床研究.pdf

1、背景和目的:表皮生長因子受體(EGFR)具有介導細胞表面信號級聯和轉位到細胞核調控許多細胞過程包括轉錄調節(jié)和DNA損傷的非同源末端連接修復作用。大量的研究證實，EGFR與肺癌，肝癌，胃癌、頭頸部腫瘤等的發(fā)生、發(fā)展及治療預后有關。然而，宮頸癌細胞EGFR的表達與預后及對放療反應的相關性仍然是有爭議或不確定的。最近的研究提示，一些腫瘤細胞核EGFR表達與放化療抵抗和預后差有關。有研究報道，放射線可誘導蛋白激酶C(Protein Kinase

2、 C，PKC)家族分子PKN1活化和EGFR二聚體的形成，以及活化的PKN1使EGFR近末端654位點的蘇氨酸磷酸化(EGFR pThr654)，可能是介導EGFR核轉位的關鍵點之一。本文研究了局部中晚期宮頸癌細胞膜EGFR(mEGFR)、磷酸化PKN1(PKN1 pThr774)和EGFR pThr654的表達水平，探討EGFR核轉位對中晚期宮頸癌患者放化療的預后作用。
　　方法:收集2007年1月至2012年12月在四川省腫瘤

3、醫(yī)院行根治性同步放化療ⅡA-ⅢB期(FIGO)宮頸癌初治患者129例。用免疫組化法檢測宮頸癌組織標本中mEGFR、EGFR pThr654和PKN1 pThr774蛋白的表達，分析其間表達的相關性，及其與宮頸癌患者的臨床病理因素和預后的關系。
　　結果:顯微觀察顯示，mEGFR在細胞膜上表達，PKN1 pThr774在細胞漿和細胞核內均有表達，而EGFR pThr654只在細胞核內表達;用X-tile軟件計算mEGFR、EGFR

4、pThr654和PKN1 pThr774表達量的cut-off值，并根據cut-off值得出，在129例宮頸癌中，EGFR低表達為84例(65.1％，84/129)，高表達45例(34.9％，45/129);EGFR pThr654高表達32例(24.8％，32/129)，低表達組97例(75.2％，97/129);PKN1 pThr774高表達37例(28.7％，37/129)，低表達92例(71.3％，92/129)。斯珀曼(Spe

5、arman)相關系數的顯著性檢驗顯示，mEGFR與EGFR pThr654顯著正相關（r=0.256，P=0.015）; PKN1 pThr774與EGFR pThr654與顯著正相關（r=0.217，P=0.04）;多因素分析顯示，mEGFR(HR=28.469;95％CI=4.626-86.348; P=0.019)和EGFR pThr654(HR=45.137,95％CI=6.312-110.850;P=0.000)是宮頸癌患者無

6、進展生存期(PFS)獨立預后因素;也是總生存期(OS)的獨立預后因素(mEGFR:HR=32.278，95％ CI=6.615-89.134; P=0.001和EGFRpThr654: HR=40.009;95％CI=4.425-100.962; P=0.000)。
　　結論:mEGFR和核EGFR pThr654的高表達與宮頸癌初始放化療后獨立的較差的疾病特異性生存期有關，提示這可能是導致放化療抵抗的因素之一。mEGFR、EGF