抗包蟲(chóng)藥物的篩選及植入式醫(yī)療器械電源系統(tǒng)的研究.pdf

1、本文對(duì)抗包蟲(chóng)藥物的篩選及植入式醫(yī)療器械電源系統(tǒng)進(jìn)行了研究。本研究分為兩個(gè)部分：
　　第一部分：抗包蟲(chóng)藥物的篩選。包蟲(chóng)病是由棘球絳蟲(chóng)感染宿主所引起的一種被忽視的人畜共患性寄生蟲(chóng)病。目前臨床上治療包蟲(chóng)病的首選藥物阿苯達(dá)唑（ABZ），其治愈率較低，毒副作用大，且連續(xù)幾十年的使用產(chǎn)生了耐藥性。因此，尋找新型高效的抗包蟲(chóng)藥物對(duì)于有效治療和控制包蟲(chóng)病感染具有重要意義。將分子對(duì)接技術(shù)首次運(yùn)用到包蟲(chóng)病藥物的篩選領(lǐng)域。以棘球蚴的甘油醛-3-磷酸脫氫

2、酶（GAPDH）為藥物靶點(diǎn)，應(yīng)用分子對(duì)接技術(shù)，從中藥庫(kù)ZINC TCM Database中虛擬篩選出打分較高的六氫姜黃素和澤蘭葉黃素等中藥；從已上市藥物庫(kù)FDA-approved Drug Library中虛擬篩選出打分較高的亞胺培南－西拉司丁鈉、馬索羅酚、多巴酚丁胺、非諾多泮等藥物。此外，還運(yùn)用分子對(duì)接的方法證實(shí)錐蟲(chóng)GAPDH的抑制劑銀椴苷、漆樹(shù)酸、蛇床子素、七葉亭均有望成為棘球蚴GAPDH的抑制劑。通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)對(duì)虛擬篩選結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)

3、證。采用體外抗細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)的方法，評(píng)價(jià)了上述分子對(duì)接篩選出的藥物的抗包蟲(chóng)活性，發(fā)現(xiàn)中藥漆樹(shù)酸和蛇床子素以及馬索羅酚這三種藥物具有顯著的抗包蟲(chóng)效果；運(yùn)用蛇床子素和馬索羅酚治療人工感染的多房泡球蚴小鼠，結(jié)果顯示它們均能顯著抑制多房泡球蚴組織的生長(zhǎng)，表明其體內(nèi)抗包蟲(chóng)效果顯著。為探究藥物的作用機(jī)理，我們成功的在體外表達(dá)純化了棘球蚴的GAPDH（EgGAPDH）蛋白，并用漆樹(shù)酸、蛇床子素及馬索羅酚作用于EgGAPDH酶，觀察其活性。結(jié)果顯示這

4、三種藥物的IC50均遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其作用于原頭節(jié)的濃度，從而表明對(duì)GAPDH酶活性的抑制只是其作用的其中一個(gè)方面。同時(shí)，在藥物的藥效及毒理研究中，我們發(fā)現(xiàn)抑制組織細(xì)胞的生長(zhǎng)及周?chē)艿男纬墒巧叽沧铀睾婉R索羅酚抗包蟲(chóng)的作用機(jī)理。研究了抗包蟲(chóng)效果顯著藥物的毒理。利用3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴鹽（MTT）比色法分析漆樹(shù)酸、蛇床子素及馬索羅酚的細(xì)胞毒性，證明這三種藥物在有效的抗原頭節(jié)的濃度下毒性較小。研究了蛇床子素和馬索羅

5、酚對(duì)健康小鼠的肝腎生化指標(biāo)及肝腎病理組織的影響，結(jié)果顯示在有效的抑制棘球蚴組織生長(zhǎng)的濃度下，這兩種藥物均沒(méi)有顯著毒性，為其未來(lái)在臨床的使用提供了基礎(chǔ)資料。
　　第二部分：植入式醫(yī)療器械電源系統(tǒng)的研究?？芍踩胧结t(yī)療器械（IMDs）被廣泛的運(yùn)用于治療及診斷等領(lǐng)域。在所有影響IMDs性能的因素中，為其配備持續(xù)穩(wěn)定的電源系統(tǒng)是其中一個(gè)關(guān)鍵因素。壓電納米發(fā)電機(jī)的出現(xiàn)為解決這一難題提供了可能，目前限制其為IMDs供電的關(guān)鍵是納米發(fā)電機(jī)的生物相

6、容性及體內(nèi)輸出，因此研制高輸出的具有生物相容性的納米發(fā)電機(jī)是保證其臨床廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵。同時(shí)，探索高性能的基于生物傳感器的IMDs，對(duì)未來(lái)在診斷、治療及預(yù)后中的應(yīng)用都具有十分重要的意義。為尋找具有生物相容性的納米發(fā)電機(jī)，我們利用靜電紡絲技術(shù)制備鋯鈦酸鋇鈣（BZT-BCT）納米線，并成功地制備出基于 BZT-BCT納米線的納米發(fā)電機(jī)。本文通過(guò)MTT比色法分析納米線對(duì)細(xì)胞的影響，激光共聚焦顯微鏡對(duì)納米線作用后的細(xì)胞線粒體的分布、大小及形態(tài)的觀

7、察及掃描電子顯微鏡對(duì)納米線與細(xì)胞連接界面的觀察，均顯示BZT-BCT納米線具有很好的生物相容性。此外，我們通過(guò)研究納米發(fā)電機(jī)在體外工作時(shí)對(duì)細(xì)胞的影響及植入兔子體內(nèi)后對(duì)兔子組織的損傷，也證明了整個(gè)納米發(fā)電機(jī)具有很好的生物相容性。我們首次得到了具有生物相容性的納米發(fā)電機(jī)，為IMDs提供電源打下了基礎(chǔ)。為了提高納米發(fā)電機(jī)在體內(nèi)的輸出，本課題將BZT-BCT納米線與鐵粉及聚二甲基硅氧烷（PDMS）混合制備出磁力驅(qū)動(dòng)的無(wú)線納米發(fā)電機(jī)，其在生物體外