2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP450)是人體內(nèi)一類(lèi)參與內(nèi)源性和外源性化合物代謝的重要代謝酶,代謝活化許多種藥物、前致癌物、前毒物和致變劑。大約有60%的藥物主要是由依賴(lài)CYP450s的代謝作用清除的。在CYP450酶系中,CYP4501~3家族得到了廣泛而深入的研究,其功能和性質(zhì)的研究尤為引人關(guān)注。 第一部分中,針對(duì)CYP2D6基因熱點(diǎn)突變位點(diǎn)C188T和64268C,采用寡核苷酸芯片對(duì)240位健康志愿者基因組DNA標(biāo)本進(jìn)行了

2、分型檢測(cè)。將受試者的兩個(gè)位點(diǎn)的野生型、雜合突變型和純合突變型分型結(jié)果組合進(jìn)行分析,并且進(jìn)一步對(duì)CYP2D6芯片分型與藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的關(guān)系進(jìn)行了闡述和討論。芯片分型結(jié)果表明,CYP2D6ch等位基因在中國(guó)人群中出現(xiàn)的頻率相當(dāng)高,C188T和G4268C純合突變型的比例分別達(dá)到了53%和54%,出現(xiàn)相應(yīng)等位基因CYP2D6ch的頻率與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果大體一致,并通過(guò)擴(kuò)增產(chǎn)物直接測(cè)序驗(yàn)證了芯片的分型結(jié)果,兩者具有良好的一致性。在中國(guó)人

3、群中,CYP2D6酶確實(shí)有突變頻率較高的等位基因存在。 同時(shí)選取同一群體中40位志愿者按照芯片分型結(jié)果分成4組進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)(以酒石酸美托洛爾為探藥),采用高效液相色譜法檢測(cè)了受試者體內(nèi)血藥濃度和藥物代謝產(chǎn)物濃度。不同基因型志愿者體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,第2組志愿者(CYP2D6*2H*10W/*2M*IOW)的所有藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與第l組志愿者(CYP2D6*2W*10W)相比均沒(méi)有顯著性差異(P>0.05)。第3組志

4、愿者(CYP2D6*2M*10H)與第1組志愿者(CYP2D6*2W*10W)相比較,美托洛爾tla延長(zhǎng)33.8%,AUC0-32增加了90.3%,;而α一羥基美托洛爾的tl/2延長(zhǎng)47.3%,AUCo-32降低了40.8%,C一降低了43.9%。尿中排出的代謝產(chǎn)物降低而原藥則有所增加,CLo、CLform分別為第l組志愿者的46.9%和38%,但T一和Cmax均無(wú)明顯變化。第4組志愿者(CYP2D6*2M*10M)與第1組志愿者(CY

5、P2D6*2W*10W)相比較差異更大,美托洛爾ti/2延長(zhǎng)93%,AUCo-32增加了149%,Cmax增加了30.8%;而α一羥基美托洛爾的ti/2延長(zhǎng)79.1%,AUCo-32降低了62.6%,C一降低了60.2%??梢钥闯?,藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與基因分型結(jié)果預(yù)測(cè)的表型變化具有良好的一致性。 第二部分中,依據(jù)中國(guó)(或是亞裔)人群具有相對(duì)較高發(fā)生率和突變導(dǎo)致的功能變化已知的原則,選擇了其中CYPlA2,CYP2D6,CYP2

6、C19,CYP2C9和CYP3A4五個(gè)重要基因的8個(gè)多態(tài)性為研究對(duì)象?;诤怂峁滔嚯s交原理,設(shè)計(jì)制備出能同時(shí)檢測(cè)不同CYP450多態(tài)性位點(diǎn)的基因分型芯片,并針對(duì)芯片雜交反應(yīng)和雜交前PCR擴(kuò)增兩個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行優(yōu)化。通過(guò)對(duì)PCR組分如Mg2+濃度、引物加入量和上下游濃度比值等條件的優(yōu)化,來(lái)建立并完善兩重PCR體系,并在此基礎(chǔ)上成功建立了一個(gè)四重PCR體系;通過(guò)對(duì)探針的篩選,比較每組探針的信號(hào)比值獲得了特異性最好的八對(duì)野生型和突變型檢測(cè)探針;另外

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