海洋藥物911、971對(duì)CYP450不同亞型代謝酶的影響及其性別差異的研究.pdf

1、人類肝臟中與藥物代謝密切相關(guān)的CYP450亞型主要有CYP1A2，CYP3A4和CYP2E1等。許多因素可以造成CYP450酶活性的差異，從而引起人體內(nèi)許多藥物的代謝和效應(yīng)的差別，但最主要的還是藥物或環(huán)境致癌物、化學(xué)毒物的成分和結(jié)構(gòu)。海洋硫酸多糖SPMG-911(以下簡(jiǎn)稱911)和AOSC-971(以下簡(jiǎn)稱971)都是中國(guó)海洋大學(xué)海洋藥物與食品研究所研發(fā)的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家Ⅰ類新藥。它們雖然同為海洋糖類物質(zhì)，但二者的分子結(jié)構(gòu)、藥理

2、作用以及分子量等物理化學(xué)性質(zhì)均存在著一定的差別。因此闡明這兩個(gè)藥物對(duì)CYP450的誘導(dǎo)或抑制作用以及這種作用是否有性別差異，對(duì)于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥物的安全性評(píng)價(jià)、預(yù)防臨床用藥中的藥物問相互作用以及臨床給藥方案的設(shè)計(jì)都有非常重要的意義。目前歐美各國(guó)已經(jīng)把CYP450s及其同功酶測(cè)定用于新藥的篩選及代謝研究，并把它列為新藥申報(bào)必須進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)。而我國(guó)在該領(lǐng)域的研究還處于探索階段，但該研究的重要性和意義已被人們所了解，因此，在我國(guó)新的

3、《新藥審批管理?xiàng)l例》中，已經(jīng)積極倡導(dǎo)進(jìn)行藥物代謝酶的研究。 本課題采用”Cocktail”探針?biāo)幬锓?，分大鼠整體試驗(yàn)、大鼠離體試驗(yàn)以及人離體試驗(yàn)三個(gè)途徑，使用3種探針?biāo)幬锟Х纫?、米噠唑侖、氯唑沙宗，通過藥物代謝的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)評(píng)價(jià)911和971對(duì)CYP450亞型CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1、的誘導(dǎo)或抑制作用以及這種作用是否存在性別差異，從而全方位地對(duì)這兩種Ⅰ類新藥進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)、預(yù)測(cè)它們與其他藥物間的相互作用并為臨床合理

4、用藥提供參考。 咖啡因、米噠唑侖和氯唑沙宗三種探針?biāo)幬锿ㄟ^回收率、精密度、靈敏度等HPLC方法學(xué)考察，結(jié)果表明，可作為”Cocktail”探針?biāo)幬飦碓u(píng)價(jià)911和971對(duì)肝細(xì)胞色素氧化酶P450亞型的影響。 通過三個(gè)途徑的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)：971對(duì)不同性別、不同受試者的肝藥酶CYP1A2和CYP3A4均無影響，但體內(nèi)外試驗(yàn)中對(duì)雄性的CYP2E1均有明顯的誘導(dǎo)作用，其中整體試驗(yàn)的t1/2β和對(duì)照組相比，分別為72.43±34.28

5、分鐘和271.82±147.86分鐘(P＜0.05)，大鼠離體試驗(yàn)的t1/2和對(duì)照組相比分別為37.04±9.61分鐘和58.05±11.56分鐘(P＜0.05)，人離體試驗(yàn)的t1/2和對(duì)照組相比分別為59.35±4.86和75.02±10.89分鐘(P＜0.05)；971對(duì)雌性受試者的CYP2E1無明顯影響，體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果互相印證。 911在大鼠的整體試驗(yàn)中對(duì)雌雄大鼠的CYP1A2酶均無影響；而在體外試驗(yàn)中，911組對(duì)雄性大鼠

6、和男性人肝微粒體均有明顯的抑制作用，其t1/2和對(duì)照組相比，分別是31.99±2.78分鐘和24.31±2.67分鐘(P＜0.05)；91.38±3.72分鐘和61.21±8.09分鐘(P＜0.05)。911在大鼠的整體試驗(yàn)中對(duì)雌雄大鼠的CYP3A4酶均有顯著抑制作用，雌雄整體試驗(yàn)的t1/2β和對(duì)照組相比，分別是321.65±69.05分鐘和176.55±25.40分鐘(P＜0.05)，以及220.42±42.24分鐘和169.40±2

7、2.91分鐘(P＜0.05)；而在體外試驗(yàn)中，911對(duì)大鼠和人的肝微粒體酶均無影響。三個(gè)途徑的試驗(yàn)結(jié)果表明911對(duì)CYP2E1酶均無影響。911對(duì)酶的影響呈現(xiàn)出體內(nèi)外結(jié)果不相一致的現(xiàn)象，考慮主要與藥物本身的結(jié)構(gòu)、在體內(nèi)外環(huán)境中的穩(wěn)定性、對(duì)酶的穩(wěn)定性以及酶本身的活性等方面的差異有關(guān)。 藥物對(duì)CYP450各亞型酶的影響不同，且存有明顯的性別差異，藥物在與同CYP2E1、CYP1A2及CYP3A4代謝相關(guān)的藥物合用時(shí)，應(yīng)充分考慮其在不