血紅素加氧酶1與脂聯(lián)素關系的研究.pdf

1、肥胖的患病率正在以驚人的速度在世界范圍內(nèi)增長，目前的治療方法有限。因此，有必要增加我們對基本機制的理解，發(fā)展新的治療策略，以減少肥胖及其相關疾病的發(fā)病率。adiponectin（Adiponectin）是脂肪細胞衍生的激素，通過直接和間接機制調(diào)節(jié)血糖和血脂代謝，具有抗炎、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化以及心臟保護性能。低adiponectin血癥在肥胖的病理生理發(fā)展中起重要作用，因此通過增加循環(huán)adiponectin水平來治療肥胖及其相關疾病

2、的策略非常有吸引力。
　　新興的動物研究證據(jù)表明在動物體內(nèi)誘導血紅素加氧酶1（Heme Oxygenase-1，HO-1）可以增加體循環(huán)中Adiponectin生產(chǎn)并且降低炎癥，因此有人提出了一個“HO-1–Adiponectin軸”的概念。然而,通過HO-1誘導使adiponectin生產(chǎn)增加的潛在機制并不清楚，其直接的聯(lián)系也不清楚。因此,本論文的目的是使用細胞和小鼠模型研究HO-1誘導在 adiponectin生產(chǎn)，脂肪細胞和

3、脂肪組織重建及代謝指標中的作用。
　　我們最先開始研究的是 HO-1誘導對adiponectin生產(chǎn)的直接影響。我們發(fā)現(xiàn)廣泛使用的HO-1誘導物鈷原卟啉(Cobalt Protoporphyrin，CoPP)或氯高鐵血紅素(hemin)在人類成熟脂肪細胞中處理24-48h誘導HO-1基因表達和活性但并不影響adiponectin表達和分泌。腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor Alpha,TNFα)的處理使脂

4、肪細胞中 adiponectin的產(chǎn)生減少并誘導脂肪細胞產(chǎn)生促炎細胞因子。HO-1誘導未能扭轉(zhuǎn)這些影響。因此，這些結果不支持直接“HO-1-Adiponectin軸”的存在。
　　然而,文獻表明,通過CoPP長期誘導HO-1,在減少脂肪誘導分化的背景下能提高adiponectin分泌。雖然我們之前的研究表明并不存在直接的“HO-1-Adiponectin軸”但這并不意味著長期的HO-1誘導對adiponectin的生產(chǎn)沒有潛在影響

5、。因此,我們將我們的研究擴展到研究長期HO-1誘導對人類前脂肪細胞誘導分化的影響。在這項研究中我們證明了在整個脂肪細胞的誘導分化過程中通過CoPP或者hemin長期誘導HO-1導致劑量依賴性脂肪細胞誘導分化抑制和adiponectin的生產(chǎn)減少并且誘導轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關因子（NF-E2 Related Factor2,NRF2）的基因表達。同時用錫中卟啉（Tin-mesoporphyrin，SnMP）(HO-1活性抑制劑)和HO-1

6、siRNA并沒有阻止這些影響的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)表明,長期CoPP或hemin誘導的脂肪誘導分化抑制和adiponectin產(chǎn)生減少可能是通過一個與HO-1不相關的NRF2下游機制產(chǎn)生的。然而,我們的研究結果與大多數(shù)的文獻是矛盾的,可能性之一是因為支持“HO-1-Adiponectin軸”的文獻使用的是骨髓間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）誘導分化而成的脂肪細胞,因此我們認為誘導HO-1的效果在不同的細胞

7、類型是不同的。事實上,最近的報告顯示限制熱量會增加adiponectin從骨髓脂肪組織而不是白色脂肪組織（White Adipose Tissue，WAT）中的產(chǎn)生，這支持了我們的結論。
　　上述結果表明,誘導HO-1未能促進adiponectin在脂肪細胞內(nèi)的產(chǎn)生。許多動物實驗中的研究表明,在CoPP處理的高脂誘導肥胖老鼠模型中出現(xiàn)體重減輕,改善胰島素敏感性,降低脂肪細胞大小和減弱肝臟脂肪變性。不過,體重的減少本就會減少脂肪組織

8、以及系統(tǒng)性炎癥和增加adiponectin。為了確定是否是HO-1的誘導在這個過程中產(chǎn)生作用，我們再次將我們的研究擴展到研究CoPP在普食和高脂誘導的肥胖老鼠中的作用。我們發(fā)現(xiàn),CoPP處理后的肥胖小鼠循環(huán)adiponectin增加但WAT中的adiponectin表達降低。針對肥胖老鼠額外的影響包括減少食物攝入量,體重降低,減少脂肪細胞大小和肝臟脂肪變性降低以及改善胰島素敏感性。在HO活性抑制劑SnMP的處理下，肥胖小鼠中只有CoPP

9、對脂肪組織炎癥和循環(huán)adiponectin的作用被反轉(zhuǎn)。無論如何,這支持HO-1誘導,至少在一定程度上,增加循環(huán)adiponectin的水平。我們認為增加骨髓脂肪組織(Bone Marrow Adipose Tissue，BMAT)中adiponectin產(chǎn)量可能在這個過程中其重要作用,這是與我們的體外研究結果是一致。但是否是BMAT在這個過程中起作用，起了什么樣的作用還需要進一步的研究。
　　總之,本論文研究得出CoPP的體外處