磺達(dá)肝癸鈉在中國胸外科術(shù)后患者中的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)及安全性研究.pdf

1、背景:
　　靜脈血栓栓塞(VTE)是腫瘤、外科手術(shù)常見的并發(fā)癥，可進(jìn)一步發(fā)展成危及生命的肺栓塞(PE)。VTE治療的目的是預(yù)防、降低PE的發(fā)生率和病死率，防止血栓形成再發(fā)，降低血栓后綜合征(Post-thrombosis Syndrome，PTS)的發(fā)生率，抗凝治療是VTE治療的核心和基礎(chǔ)?；沁_(dá)肝癸鈉是新一類全合成的抗凝藥，是選擇性的Xa因子抑制劑，目前已被批準(zhǔn)用于預(yù)防高危患者的VTE治療。磺達(dá)肝癸鈉在中國人群的藥代動力學(xué)研究國內(nèi)

2、外文獻(xiàn)尚未見報(bào)道。本課題以中國胸外科術(shù)后患者為對象，研究2.5mg皮下注射后的藥代動力學(xué)特征。通過觀察磺達(dá)肝癸鈉給藥前后血栓彈力圖(TEG)、凝血相關(guān)指標(biāo)的變化，評價(jià)磺達(dá)肝癸鈉的臨床療效指標(biāo)以及與藥代動力學(xué)參數(shù)之間的相關(guān)性，并評價(jià)藥物的安全性，為臨床制定適合中國患者的給藥方案提供依據(jù)。
　　目的:
　　1.建立磺達(dá)肝癸鈉血藥濃度的測定方法。
　　2.研究磺達(dá)肝癸鈉在中國胸外科術(shù)后患者的藥代動力學(xué)特征以及藥代動力學(xué)參數(shù)與

3、患者一般情況的相關(guān)性。
　　3.通過觀察患者使用磺達(dá)肝癸鈉前后血栓彈力圖(TEG)、凝血相關(guān)指標(biāo)的變化，評價(jià)磺達(dá)肝癸鈉的臨床療效指標(biāo)，以及這些指標(biāo)與患者藥代動力學(xué)參數(shù)之間的相關(guān)性。評價(jià)磺達(dá)肝癸鈉在中國人群中的安全耐受性。
　　方法:
　　1.使用肝素試劑盒建立磺達(dá)肝癸鈉血藥濃度測定方法，并考察方法的精密度、回收率。
　　2.按入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，入選13例患者，手術(shù)結(jié)束至少6小時(shí)后，開始皮下注射磺達(dá)肝癸鈉2.5mg，

4、每日一次，分別于首次給藥前、給藥后20、40min、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h;第二次給藥后3h;第三次給藥前、給藥后3h;采集血樣1.5mL，測定血藥濃度。用WinNonLin6.21軟件對首次給藥的血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行非房室模型擬合，計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)。應(yīng)用SPSS16.0軟件對藥代動力學(xué)參數(shù)與患者一般情況進(jìn)行雙側(cè)相關(guān)性檢驗(yàn)，對多次給藥后的血藥濃度做配對t檢驗(yàn)。
　　3.本試驗(yàn)為前瞻性觀察研究，入選患者及給藥方案

5、同2。給藥前查凝血全套、血栓彈力圖(thrombelastography，TEG);給藥后第一、第二、第三天晨6Am查凝血全套，10Am查TEG、磺達(dá)肝癸鈉濃度。記錄給藥后第一天的胸水引流量并檢測胸水紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。記錄給藥前后的患者體溫、心率、血壓、呼吸頻率、肝腎功能，血糖、血常規(guī)、血白蛋白。SPSS16.0軟件對患者給藥前、給藥后的所有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行配對t檢驗(yàn)。將2中計(jì)算得到的藥代動力學(xué)參數(shù)與TEG參數(shù)及給藥前后的TEG參數(shù)差值進(jìn)行雙側(cè)相

6、關(guān)性檢驗(yàn);測定TEG時(shí)的血藥濃度數(shù)據(jù)與相應(yīng)的TEG參數(shù)做雙側(cè)相關(guān)性檢驗(yàn);第一天的TEG參數(shù)分別與當(dāng)天的胸水引流量和胸水紅細(xì)胞計(jì)數(shù)做雙側(cè)相關(guān)性檢驗(yàn)。
　　結(jié)果:
　　1.磺達(dá)肝癸鈉濃度在0.1～1.5 mg·L-1時(shí)線性良好(r2=0.996)，方法回收率99.5～102％，日內(nèi)和日間RSD分別為4.2～8.44％和2.73～9.51％。
　　2.各藥代動力學(xué)參數(shù)如下:t1/2，z7.92±3.13(4.21-15.89

7、)h;tmax2.52±0.93(1.38-4)h,Cmax0.73±0.18(0.45-1.02) mg·L-1; AUClast6.56±2.19(3.07-9.75)h·mg·L-1; Vz/f3.54±1.00(2.24-5.73)L; C1/f0.34±0.14(0.16-0.63)L·h-1;MRTlast6.98±2.1h?；颊叩腗RTlast與血清肌酐(Scr)之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)系數(shù)r=0.73，(P=0.005)。第二、

8、第三天給藥后3h的血藥濃度均比第一天給藥后3h的血藥濃度顯著增高(P＜0.01)。
　　3.給藥后第一、第二天與給藥前的R時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。給藥后第一、第二、第三天的FIB與給藥前的差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。給藥后第一天的PT、INR與給藥前的差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。給藥后第二、第三天的D-二聚體與給藥前的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其余指標(biāo)的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。檢測TEG時(shí)刻

9、的血藥濃度與TEG參數(shù)之間沒有相關(guān)性。第一次給藥后的藥代動力學(xué)參數(shù)與給藥后第一天的TEG參數(shù)、胸水引流量、胸水紅細(xì)胞計(jì)數(shù)之間均沒有相關(guān)性。13例患者在試驗(yàn)期間，黏膜沒有出血現(xiàn)象，給藥前后糞隱血均陰性;沒有出現(xiàn)與試驗(yàn)藥物相關(guān)的頭暈、頭痛、惡心等癥狀;沒有出現(xiàn)大出血事件。給藥前后的肝功能指標(biāo)輕微上升、血白蛋白輕微下降，但均沒有臨床處理，7天內(nèi)恢復(fù)正常。
　　結(jié)論:
　　本研究建立了人血漿中檢測磺達(dá)肝癸鈉濃度的方法，方法學(xué)達(dá)到臨床