非經(jīng)典NF-κB信號通路介導(dǎo)阿霉素心肌毒性的機制研究.pdf

1、阿霉素（Doxorubicin,以下簡稱DOX）屬于蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用于抑制實體瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌等常見腫瘤的生長，具有廣譜強效抗癌性。然而，伴隨治療引起的心肌病、心衰等副作用卻嚴(yán)重限制了DOX在臨床上的廣泛應(yīng)用。
　　大量研究發(fā)現(xiàn)DOX心肌毒性的分子機制主要涉及氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、細(xì)胞外基質(zhì)重塑等。而黃酮類化合物槲皮素（Quercetin，以下簡稱QCT）的抗氧化、抗癌等特性使之在臨床上被廣泛

2、應(yīng)用。我們的前期研究結(jié)果表明QCT能有效改善DOX導(dǎo)致的心肌毒性，但所涉及的分子機制還未完全闡釋清楚。
　　我們在 DOX單獨投藥的斑馬魚和H9C2心肌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)MMP2/9（matrix metalloprotein，gelatinase）有顯著上升，而在DOX與QCT聯(lián)用的斑馬魚和H9C2心肌細(xì)胞中，MMP2/9的表達(dá)得到恢復(fù)。MMP2/9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員，它們在心血管系統(tǒng)疾病中主要與心肌纖維化、高血壓、動脈粥樣硬

3、化、心肌梗塞等相關(guān)。MMP2/9受到不同的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，包括NF-κB、AP-1、STAT等，其中NF-κB信號通路在心血管疾病中的研究頗為廣泛。大量報道表明P65核轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的經(jīng)典NF-κB信號通路能夠影響MMP2/9的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控心功能。然而RelB和p100/p52介導(dǎo)的非經(jīng)典NF-κB信號通路在心功能調(diào)控卻鮮有報道，本研究聚焦于非經(jīng)典NF-κB信號通路，并發(fā)現(xiàn)其參與QCT改善DOX導(dǎo)致的心肌毒性。
　　我們通過Real

4、time PCR、Western blotting、CO-IP、免疫熒光、siRNA沉默等實驗方法，發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典NF-κB信號通路中的核心蛋白激酶NIK受DOX誘導(dǎo)而表達(dá)增加，并伴隨下游標(biāo)志性的核轉(zhuǎn)錄因子RelB入核以及p52蛋白增加，表明非經(jīng)典NF-κB信號通路能夠介導(dǎo)DOX誘導(dǎo)的心肌毒性，而QCT在一定程度上抑制了上述變化，緩解了該通路的激活。另外，分別干擾RelB和p100的結(jié)果顯示，由DOX引起的MMP2/9的表達(dá)上調(diào)受到調(diào)控。我