hERG鉀離子通道和乳腺癌耐藥蛋白抑制劑的理論預測研究.pdf

1、候選藥物分子藥代動力學性質(zhì)（吸收、分布、代謝、排泄，ADME）和毒性(T)的優(yōu)劣是藥物研發(fā)是否成功的關(guān)鍵因素，因此在藥物開發(fā)的早期對化合物的ADMET進行評價和優(yōu)化具有重要的意義。本論文擬圍繞hERG鉀離子通道和乳腺癌耐藥蛋白這兩個與ADMET密切相關(guān)的蛋白展開研究，構(gòu)建hERG鉀離子通道和乳腺癌耐藥蛋白的抑制劑預測模型，并研究受體-配體相互作用機制。
　　阻礙hERG鉀離子通道可能會導致長QT綜合癥、心律失常甚至猝死，因此為減少

2、藥物潛在的心臟毒性的風險而對hERG編碼的鉀離子通道毒性預測是十分必要的。在第一部分中，我們首先構(gòu)建大量的藥效團模型，然后使用遞歸分割方法確定了多個對hERG鉀離子通道抑制劑和非抑制劑具有最優(yōu)分類效果的藥效團模型，最后通過機器學習方法（支持向量機、樸素貝葉斯）構(gòu)建了基于多藥效團的分類預測模型。最優(yōu)的支持向量機模型對訓練集的預測精度為84.7％，對測試集和外部驗證集的預測精度均為82.1％;該模型能準確預測測試集中83.6％的抑制劑和78

3、.2％的非抑制劑。此外，我們對重要的藥效團模型進行了聚類分析，并通過分析具有代表性的藥效團來描述hERG鉀離子通道與配體間的多種相互作用機制。
　　多藥耐藥現(xiàn)象是當今治療惡性腫瘤失敗的主要原因之一，乳腺癌耐藥蛋白在多藥耐藥性起著至關(guān)重要的作用，其過量表達可能會導致藥物達不到預期的療效。在第二部分中，我們首先收集了860個乳腺癌耐藥蛋白抑制劑和非抑制劑，并通過模擬退火和隨機森林方法從大量的分子描述符中進行特征選擇，并確定了36個重要