免疫抑制藥物對(duì)移植腎失功后PRA水平的影響.pdf

1、自免疫、排斥等概念被認(rèn)知以來，免疫抑制藥物的使用使得腎移植成為可能，尤其是環(huán)孢素A的廣泛應(yīng)用使得腎移植短期效果得到極大改善，排斥反應(yīng)發(fā)生率大幅下降，生存率大幅上升。目前以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CalcineurinInhibitor，CNI)為基礎(chǔ)的腎移植術(shù)后三聯(lián)免疫抑制方案已得到普遍認(rèn)可。然而，一方面，新的免疫抑制藥物仍在不斷被研究、試驗(yàn)，另一方面，對(duì)現(xiàn)有免疫抑制藥物最優(yōu)使用方案的探討也從未停止。
　　目前在某些特定階段如移植腎失功

2、后的免疫抑制藥物使用尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于初次移植腎失功后保留移植腎的受者，維持免疫抑制藥物使用可以保留殘余移植腎功能，降低移植物不耐受綜合癥的發(fā)生率，并防止腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀（adrenal insufficiency symptoms，AIS），但與此同時(shí)也可能誘發(fā)糖尿病等代謝性疾病及心血管疾病的并發(fā)癥，并增加感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn);停用免疫抑制藥物能降低感染和腫瘤的發(fā)生率，但可使受者出現(xiàn)發(fā)熱、血尿、移植物腫脹等移植物不耐受癥狀。200

3、2年Jassal通過分析美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(UnitedStates Renal Data System，USRDS)大樣本資料，發(fā)現(xiàn)移植腎失功后重新開始透析的病例，維持免疫抑制藥物使用的，其中位生存時(shí)間為5.8年，較完全停用免疫抑制藥物的病例中位生存時(shí)間（5.3年）更長(zhǎng)，因此提出初次移植腎失功后繼續(xù)維持免疫抑制藥物的使用，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。2010年P(guān)huong-Thu Pham的研究表明，免疫抑制藥物能促進(jìn)致瘤病毒的復(fù)制，使得移植

4、腎失功后維持免疫抑制藥物使用的患者出現(xiàn)特定腫瘤如卡波西肉瘤的幾率增加。其他腫瘤如皮膚黑色素瘤的發(fā)生也有報(bào)道與免疫抑制藥物的使用有關(guān)?？梢钥闯?，移植腎失功后，無論維持免疫抑制藥物的使用還是撤除用藥，都有正反兩方面的作用。2012年Bayliss針對(duì)初次移植腎失功后免疫抑制藥物的使用情況對(duì)93家器官移植中心進(jìn)行了一次調(diào)查，調(diào)查結(jié)果中，75.3％的器官移植中心表示移植腎失功后免疫抑制藥物使用方案主要依據(jù)醫(yī)生個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及判斷，24.7％的器官移植

5、中心表示移植腎失功后免疫抑制藥物使用方案主要依據(jù)相關(guān)用藥原則?？梢钥闯鲆浦材I失功后，免疫抑制藥物的使用尚缺乏相關(guān)指南。
　　另一方面，隨著再次腎移植需求的不斷增多，關(guān)于再次腎移植前群體反應(yīng)性抗體(Panel Reactive Antibody，PRA)水平影響因素的探討逐漸成為熱點(diǎn)。以往的研究多集中于失功移植腎切除對(duì)PRA水平的影響，但得出的結(jié)論并不統(tǒng)一。1992年Sumrani N.進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，研究中切除失功移植腎的受

6、者，其PRA水平高于30％的比例為57％，保留移植腎的受者這一比例為33％，二者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此Sumrani認(rèn)為在初次移植腎失功后切除移植腎會(huì)引起再次腎移植之前受者PRA水平的升高。2003年，Khakhar AK.回顧性地分析了1994年至2001年間91例初次移植腎失功后接受移植腎切除的受者，通過自身對(duì)照，研究發(fā)現(xiàn)移植腎切除后受者PRA水平較前明顯上升。2010年 ChristinaSchleicher回顧性地分析了166例移植

7、腎失功病例，其中121例(73％)接受了失功移植腎切除，45例(27％)保留失功移植腎。研究發(fā)現(xiàn)，接受移植腎切除的受者其PRA陽性率及PRA大于30％的比例均明顯高于未接受移植腎切除的受者。因此Christina Schleicher同樣認(rèn)為初次腎移植失功后切除失功移植腎會(huì)導(dǎo)致再次腎移植之前受者PRA水平升高。與之相對(duì)地，也有研究認(rèn)為移植腎切除對(duì)PRA水平無明顯影響。2005年David Lair回顧性地分析了240例再次腎移植病例，研

8、究發(fā)現(xiàn)失功移植腎切除與否，PRA水平并無明顯差異。2009年Nadeem Ahmad在其研究中得出了類似的結(jié)論。2012年Giuseppe Lucarelli的回顧性研究中，失功移植腎切除受者再次腎移植前后PRA平均水平分別為20％、33％，保留失功移植腎組再次腎移植前后PRA平均水平分別為32％、33％，兩組間PRA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.22、0.94)，因此Giuseppe Lucarelli同樣認(rèn)為失功移植腎切除對(duì)PRA水平無

9、明顯影響。通過學(xué)習(xí)文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)認(rèn)為移植腎切除會(huì)使PRA水平升高的研究中，免疫抑制藥物一般在移植腎切除后撤除，結(jié)合臨床實(shí)踐，我們提出假設(shè):移植腎失功后，免疫抑制藥物的使用方案是PRA水平的獨(dú)立影響因素。
　　針對(duì)上述兩點(diǎn)，本研究擬通過回顧性分析，以群體反應(yīng)性抗體等指標(biāo)為切入點(diǎn)，①探討移植腎失功后撤除免疫抑制藥物對(duì)PRA水平的影響，②初步探討移植腎失功后免疫抑制藥物的合理應(yīng)用。
　　目的:
　　1.通過回顧性研究分析移植

10、腎失功后，失功移植腎切除的現(xiàn)狀及原因。
　　2.通過回顧性研究分析移植腎失功后，免疫抑制藥物使用情況。
　　3.通過回顧性研究分析移植腎失功后，PRA水平變化情況。
　　4.探討移植腎失功后PRA水平變化原因暨移植腎失功后免疫抑制方案對(duì)PRA水平的影響。
　　方法:
　　1.病例采集
　　使用病例檢索系統(tǒng)檢索來自三個(gè)器官移植中心（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍第三○三醫(yī)院）

11、2005年至2014年移植腎失功病例，設(shè)定排除標(biāo)準(zhǔn):①腎移植后出現(xiàn)移植腎功能延遲恢復(fù)，②腎移植后出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，③移植腎存活時(shí)間小于12個(gè)月，④失功移植腎為再次移植腎，⑤多器官聯(lián)合移植，⑥數(shù)據(jù)缺失。最終共有58例病例符合標(biāo)準(zhǔn)，被納入研究。
　　2.病例分組
　　將納入研究病例按移植腎失功后免疫抑制藥物使用情況進(jìn)行分組:繼續(xù)維持原三聯(lián)（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物+抗代謝類藥物+激素）免疫抑制方案的病例（A組，n=25）;未維持原

12、三聯(lián)免疫抑制方案的病例（B組，n=33）。
　　到隨訪終點(diǎn)時(shí)仍維持三聯(lián)免疫抑制方案的病例被納入A組，到隨訪終點(diǎn)時(shí)已停用CNI類、抗代謝類藥物其中一種或完全停用免疫抑制藥物的病例被納入B組。
　　3.隨訪終點(diǎn)
　　對(duì)于接受再次腎移植的病例，隨訪終點(diǎn)為再次腎移植之前距離再次腎移植最近的一次病例信息;對(duì)于未接受再次腎移植的病例，隨訪終點(diǎn)為研究過程中所能追蹤到的最后一次病例信息。
　　4.數(shù)據(jù)采集
　　4.1 病例

13、接受腎移植前的數(shù)據(jù)采集，包括患者接受腎移植手術(shù)時(shí)年齡、患者性別、患者接受腎移植手術(shù)前常規(guī)檢測(cè)的PRA水平、女性患者妊娠史、患者腎移植前輸血史及血液透析史。
　　4.2 病例移植腎失功后數(shù)據(jù)采集，包括病例移植腎存活時(shí)間、是否接受失功移植腎切除術(shù)、病例移植腎失功后PRA水平。
　　其中，病例腎移植手術(shù)前的PRA數(shù)據(jù)資料唯一時(shí)，納入該唯一數(shù)據(jù)，腎移植手術(shù)前有有多個(gè)PRA數(shù)據(jù)資料時(shí)，納入距離腎移植手術(shù)最近的一次PRA數(shù)據(jù);移植腎失功

14、后的PRA數(shù)據(jù)資料，對(duì)于隨后接受再次腎移植的病例，取再次腎移植前常規(guī)檢測(cè)數(shù)據(jù)，對(duì)于未接受再次腎移植的病例，取追蹤到的最后一次PRA數(shù)據(jù)。
　　5.統(tǒng)計(jì)分析
　　5.1 使用Student T檢驗(yàn)比較全部病例腎移植前與移植腎失功后PRA水平變化;兩組病例間①腎移植前年齡，②移植腎存活時(shí)間，③腎移植前PRA水平，④移植腎失功后PRA水平有無差異;B組內(nèi)部分停藥與完全停藥之間、移植腎切除與未切除之間PRA水平的差異。
　　5

15、.2 使用四格表檢驗(yàn)比較兩組病例①腎移植前性別比例，②腎移植前妊娠史，③移植腎失功后切除失功移植腎的比例有無差異。
　　5.3 使用Logistic回歸分析分析移植腎失功后患者高致敏的危險(xiǎn)因素及患者非致敏狀態(tài)的影響因素。
　　所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS19.0軟件進(jìn)行。
　　結(jié)果:
　　1.研究病例中失功移植腎切除比例為22％（13例），切除原因?yàn)楦腥荆?例）、疼痛（3例）、出血（3例）及其他患者自覺癥狀（3例）

16、。
　　2.研究病例中，移植腎失功后撤除免疫抑制藥物的33例(57％)，其中部分撤除（CNI或MMF其中之一）的15例(26％)，完全撤除的18例(31％)。
　　3.移植腎失功后，PRA水平較腎移植前明顯上升（Ⅰ類，p＜0.01;Ⅱ類，p＜0.01）。
　　4.Logistic回歸分析顯示，免疫抑制藥物撤除是移植腎失功后出現(xiàn)高致敏狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=12.2，p=0.04)，失功移植腎切除無明顯影響(OR=1.