基于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的酶解α-乳白蛋白膠束在遞送姜黃素的研究.pdf

1、化療是目前臨床抗腫瘤的主流策略，但是靜脈注射后體內(nèi)廣泛分布，毒害正常組織，副作用嚴(yán)重。目前很多科研人員開(kāi)始把目光轉(zhuǎn)向特異性好、副作用低的抗腫瘤肽，通過(guò)高通量篩選等方式獲得了很多候選，在體外表現(xiàn)出了很好的效果，但單獨(dú)注射這些小肽半衰期很短，到達(dá)腫瘤的量很少，療效大打折扣。為解決上述問(wèn)題，科研人員開(kāi)發(fā)了很多納米載體，能夠通過(guò)EPR效應(yīng)被動(dòng)蓄積到腫瘤組織。藥物或者多肽被負(fù)載后，可以利用這一特性改變體內(nèi)的藥代行為，從而提高腫瘤組織中的濃度。更吸

2、引人的是，納米載體還具有同時(shí)遞送化療藥物和肽的能力，從而基于協(xié)同作用進(jìn)一步提高治療效果。
　　為實(shí)現(xiàn)時(shí)空釋放的目標(biāo)，我們基于腫瘤微環(huán)境（酶、pH、谷胱甘肽）構(gòu)建了三重程序性響應(yīng)的酶解α-乳白蛋白多肽膠束。同時(shí)此酶解α-乳清蛋白蛋白多肽膠束還可以用來(lái)包埋β-胡蘿卜素，用以提高利用率和熱穩(wěn)定性。
　　論文包括以下三個(gè)方面:
　　1、制備粒徑均一的酶解α-乳白蛋白膠束，并完成二硫鍵的交聯(lián)、姜黃素的包埋和ErbB2靶向肽的修飾

3、。酶解α-乳白蛋白得到兩親性多肽，自組裝成粒徑均一的膠束，并且斷裂蛋白自身的二硫鍵形成多肽分子間的二硫鍵，增強(qiáng)膠束穩(wěn)定性。利用膠束的疏水性內(nèi)核成功包埋疏水性抗腫瘤藥物姜黃素，為了進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤部位蓄積，在膠束表面進(jìn)行MMPS特異性酶解的多肽P1和ErbB2靶向肽P2的修飾。
　　2、基于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的酶解α-乳白蛋白膠束的響應(yīng)性研究?？疾烀附猞?乳白蛋白膠束的給藥策略。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)進(jìn)入腫瘤組織后，首先靶肽帶領(lǐng)膠束靶向腫瘤細(xì)胞

4、;然后酶解斷裂，靶肽停留于表面，抑制ErbB-2磷酸化和Akt信號(hào)，而膠束內(nèi)吞進(jìn)腫瘤;進(jìn)入溶酶體后，利用低pH通過(guò)質(zhì)子海綿效應(yīng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì);最后利用谷胱甘肽響應(yīng)釋放藥物，實(shí)現(xiàn)高效的抗腫瘤效果。
　　3、細(xì)胞水平上評(píng)價(jià)了基于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的酶解α-乳白蛋白多肽膠束的腫瘤治療效果。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所構(gòu)建的基于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的酶解α-乳白蛋白膠束能夠殺傷腫瘤細(xì)胞;生物兼容性好，副作用較小。
　　4、酶解α-乳白蛋白多肽膠束包埋緩釋