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文檔簡介
1、姜黃素(Curcumin,Cur)是一種天然酚類物質(zhì),具有抗癌防癌、抗氧化、抗炎、降低血糖、抑制新生血管生成、抗腫瘤遷移等藥理作用,基本無毒副作用。但Cur親水性及親脂性均差、溶解度極小、口服生物利用度低、生理pH值不穩(wěn)定等,限制了其臨床應用。
共聚物膠束是一種新型藥物載體,當兩親性共聚物在水溶液中達到一定濃度后,通過分子間的氫鍵、靜電作用和范德華力等自發(fā)形成核殼結構的膠束。其外殼親水,由疏水嵌段組成的內(nèi)核可以成為疏水藥物
2、儲庫。與其它載體系統(tǒng)相比,共聚物膠束具有載藥量高、粒徑小、長循環(huán)、表面可修飾等優(yōu)點。本文采用生物可降解的材料聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)為載體,制備Cur納米膠束制劑,以增加Cur的溶解度。
利用腫瘤細胞表面過度表達的特異性受體,制備配體介導的主動靶向制劑,從而達到定位給藥,是現(xiàn)在藥劑學研究的熱點之一。腫瘤新生血管細胞和部分腫瘤細胞表面過度表達整合素受體,天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸三肽(RGD)可以和整合素特異性結合,
3、從而產(chǎn)生配體-受體介導的細胞攝取或內(nèi)吞。本文以RGD為靶向因子,構建RGD修飾的靶向自組裝納米膠束制劑,從而實現(xiàn)腫瘤細胞的靶向給藥與抗腫瘤血管生成的雙重治療作用。本課題以合成的新型RGD靶向材料RGD-PEG3000-PLA2000為載體,采用改良的薄膜分散法制備靶向聚合物膠束,并進行理化性質(zhì)和抗腫瘤活性的相關研究,主要研究方法與結果如下:
1.靶向材料的合成:以生物可降解的N-羥基琥珀酰亞胺活化的聚乙二醇-聚乳酸(NHS
4、-PEG3000-PLA2000)和RGD三肽為原料,利用酰胺鍵將RGD與PEG3000-PLA2000相連接合成了靶向共聚物材料RGD-PEG3000-PLA2000,HNMR與元素分析均證明RGD成功偶聯(lián)到PEG3000-PLA2000上。
2.RGD靶向的載Cur納米膠束(Cur-RPP)的制備:采用改良的薄膜分散法(超聲-恒溫振蕩),在單因素篩選的基礎上,選用兩因素五水平的星點設計優(yōu)化處方工藝。以RGD-PEG30
5、00-PLA2000與MPEG2000-PLA20001∶9的質(zhì)量比制備靶向膠束Cur-RPP,得到的優(yōu)化處方載藥量(4.70±0.03)%,包封率(86.34±0.77)%,在透射電鏡下,膠束呈表面光滑的球形,平均粒徑約20nm,體外釋放符合一級動力學模型。物相研究(DSC,PXRD)表明Cur以晶體形式存在于膠束中。
3.Cur-RPP的體內(nèi)外抗腫瘤活性評價:體外溶血性研究結果顯示,膠束溶血率小于5%,符合注射給藥的要
6、求。采用MTT比色法研究了Cur-RPP的體外細胞毒性,表明該制劑可明顯提高Cur的細胞毒性,HUVEC的IC50值從16.66μg/mL降低到5.20μg/mL,B16的IC50值從14.20μg/mL下降到6.52μg/mL。細胞攝取研究發(fā)現(xiàn),RGD靶向膠束在HUVEC細胞中有一定的靶向作用,Cur-RPP可以提高整合素受體過表達細胞的攝取。體內(nèi)抗腫瘤試驗顯示,連續(xù)給藥30mg/kg的Cur膠束制劑,可顯著縮小腫瘤體積,并且對動物無
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