老年2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥的相關(guān)研究.pdf

1、背景：
　　近年來(lái)，老年2型糖尿病(type2 diabetes mellitus,T2DM)發(fā)病率持續(xù)增高，且隨著發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)，相關(guān)的慢性并發(fā)癥亦隨之增加，給患者及社會(huì)帶來(lái)了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使患者生活質(zhì)量下降。心血管病(cardiovascular disease,CVD)和糖尿病是等危癥，且絕大多數(shù)的2型糖尿病患者死于心血管疾病，在糖尿病心血管病的發(fā)病機(jī)制中，脂肪因子抵抗素及脂聯(lián)素與其有一定相關(guān)性，脂聯(lián)素通過(guò)抗炎性反應(yīng)、抗氧

2、化應(yīng)激等多種途徑保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，但抵抗素與糖尿病及心血管病發(fā)生的關(guān)系中，相關(guān)的研究意見(jiàn)不統(tǒng)一。在糖尿病群體中，糖尿病神經(jīng)痛即痛性糖尿病神經(jīng)病變（painful diabetic neuropathy,PDN）為表現(xiàn)的慢性并發(fā)癥，臨床癥狀主要為肢體皮膚的燒灼痛、自發(fā)痛和痛覺(jué)過(guò)敏等，進(jìn)而影響患者的睡眠、精神心理障礙等，并誘發(fā)不良心血管事件發(fā)生；有關(guān)神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制，目前報(bào)道的主要集中在脊髓神經(jīng)元突觸可塑性，而大腦前扣帶回（Anterior

3、 cingulate cortex,ACC）對(duì)于神經(jīng)痛所起的作用相關(guān)研究較少。
　　目的：
　　回顧性分析老年2型糖尿病患者合并慢性并發(fā)癥發(fā)生率及發(fā)病時(shí)間的相關(guān)影響因素；探討在老年2型糖尿病患者中，心血管病的發(fā)病率及死亡率與抵抗素、脂聯(lián)素水平的關(guān)系；檢測(cè)患糖尿病神經(jīng)痛大鼠的ACC中谷氨酸能傳遞的變化。
　　對(duì)象和方法：
　　本研究選擇在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科住院的患者，年齡均≥60歲，對(duì)其人口學(xué)特征、相

4、關(guān)病史及抵抗素、脂聯(lián)素等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行分析。制作患糖尿病神經(jīng)痛的大鼠模型，進(jìn)行相關(guān)神經(jīng)痛的研究并就實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。具體方法如下。
　　1）收集149例住院的老年2型糖尿病患者資料，回顧性分析相關(guān)數(shù)據(jù)資料，用X2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)行分類(lèi)資料的比較；正態(tài)分布的計(jì)量資料行2樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)，如不符合正態(tài)分布，行獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)；非條件Logistic回歸模型進(jìn)行多因素的分析。
　　2）選擇60例老年2型糖尿

5、病患者，患者年齡為60-68歲，中位年齡為64歲，糖尿病平均病程為10.2±2.4年，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定抵抗素、脂聯(lián)素水平，在24月的隨訪(fǎng)中，記錄致死性心血管病和非致死性心血管病事件，多因素Cox回歸分析心血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，探討老年2型糖尿病抵抗素、脂聯(lián)素水平與心血管病的關(guān)系。
　　3）給大鼠注射鏈脲佐菌素（streptozotocin, STZ）誘導(dǎo)高血糖、熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏；ACC內(nèi)微量注射相關(guān)藥物前后，進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試

6、；制作ACC薄片并行全膜片鉗記錄，分析谷氨酸能傳遞特點(diǎn)，應(yīng)用免疫印跡技術(shù)檢測(cè)在糖尿病大鼠ACC組織PKMζ和磷酸化的PKMζ表達(dá)。用配對(duì)、非配對(duì)T檢驗(yàn)或雙因素方差分析對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行組間比較。
　　結(jié)果：
　　1）149例老年2型糖尿病患者中，確診慢性并發(fā)癥的中位年齡為65歲（四分位數(shù)間距60-72歲），慢性并發(fā)癥的發(fā)病人數(shù)為118例，發(fā)生率是79.19％；多因素分析結(jié)果提示病程、HDL及超敏C反應(yīng)蛋白是老年2型糖尿病合并慢性

7、并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；確診糖尿病后合并慢性并發(fā)癥的中位時(shí)間為5年，糖尿病病程<10年、無(wú)糖尿病家族史、有吸煙史及HDL降低者更早發(fā)生慢性并發(fā)癥。
　　2）根據(jù)患者血清抵抗素中位值293.25pg/ml進(jìn)行分組，結(jié)果顯示性別分布、糖尿病病程、胰島素治療、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、生化結(jié)果和既往心血管事件均無(wú)顯著差異。在24個(gè)月的隨訪(fǎng)中，有6例（10.00%）老年2型糖尿病患者死于心血管疾病，14例（23.3

8、3%）患者發(fā)生了一次非致死性心血管病。血清抵抗素水平≥293.25pg/ml組在致死性和非致死性心血管病變的聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率明顯增高（P=0.001）。多因素Cox回歸分析顯示，抵抗素水平大于等于中位值者是聯(lián)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR:5.73,95% CI:1.91-17.23)。根據(jù)血清脂聯(lián)素中位值4.25μg/ml對(duì)患者進(jìn)行分組并統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示脂聯(lián)素水平<4.25μg/ml組BMI及CRP水平高于≥4.25μg/ml組；24

9、個(gè)月的隨訪(fǎng)觀察中，<4.25μg/ml組的致死性和非致死性心血管病的聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率明顯增高（P<0.05），且該組患者更早發(fā)生聯(lián)合終點(diǎn)事件。
　　3）患糖尿病神經(jīng)痛的大鼠ACC神經(jīng)元的基礎(chǔ)谷氨酸能傳遞有顯著增高，且ACC神經(jīng)元有突觸前谷氨酸釋放增加和突觸后谷氨酸受體傳導(dǎo)增強(qiáng)。本研究發(fā)現(xiàn)在ACC中，磷酸化的蛋白激酶Mζ（PKMζ）升高，但總PKMζ表達(dá)沒(méi)增加。在STZ注射的大鼠ACC區(qū)微量注射PKMζ抑制劑ZIP可減弱谷氨酸能傳遞上

10、調(diào)和疼痛行為表現(xiàn)。
　　結(jié)論：
　　1）隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，慢性并發(fā)癥的發(fā)生率亦增加，但病程短、無(wú)糖尿病家族史、HDL降低及吸煙者更早發(fā)生慢性并發(fā)癥，因此要提高健康體檢意識(shí)，增加糖尿病及其慢性并發(fā)癥的知曉率及診治率，全民普及糖尿病教育知識(shí)，并對(duì)糖尿病危險(xiǎn)因素要及時(shí)干預(yù)。
　　2）根據(jù)抵抗素和脂聯(lián)素水平可評(píng)估老年2型糖尿病的預(yù)后，并可對(duì)老年2型糖尿病患者心血管病的危險(xiǎn)分層提供依據(jù)。
　　3）在患糖尿病神經(jīng)痛的嚙齒