甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床及實(shí)驗研究.pdf

1、背景： 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種高度致殘性自身免疫性疾病，其最佳治療策略在于早期診斷、早期聯(lián)合治療，但目前國際上常用的聯(lián)合方案對RA患者的療效尚不能令人滿意，探索新的有效的聯(lián)合治療方案具有重要意義。我們借鑒聯(lián)合化療治療白血病的成功經(jīng)驗，依據(jù)細(xì)胞動力學(xué)原理，聯(lián)合細(xì)胞周期特異性藥物(MTX)與細(xì)胞周期非特異性藥物(CTX)小劑量按細(xì)胞增殖周期間歇給藥治療RA，經(jīng)過10年的臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)該方案臨床緩解率高，無嚴(yán)重的不良事件，很少肝腎

2、功能異常，且此聯(lián)合方案價格低廉，使用方便。前期的體外實(shí)驗及動物實(shí)驗均已證實(shí)兩藥聯(lián)合后作用增強(qiáng)，毒副作用無明顯增加。為了較客觀地評估MTX聯(lián)合CTX治療RA的療效和安全性，并與MTX和CTX單獨(dú)用藥的療效和安全性進(jìn)行比較，使今后臨床在選擇聯(lián)合治療方案時更有科學(xué)依據(jù)，我們設(shè)立了此項研究。 目的： (1)評價甲氨蝶呤(MTX)、環(huán)磷酰胺(CTX)及兩藥聯(lián)合治療RA的臨床療效；(2)評價MTX、CTX及兩藥聯(lián)合治療RA的安全性；

3、(3)探討不同方案治療對RA．達(dá)到臨床療效的預(yù)測因素；(4)檢測MTX、CTX及兩藥聯(lián)合治療對RA患者外周血淋巴細(xì)胞(PBL)周期、凋亡的影響，探討兩藥聯(lián)合治療RA的可能作用機(jī)制。 方法： 進(jìn)行一項為期24周的多中心、隨機(jī)、單盲、對照、前瞻性的臨床研究。納入研究的90例活動期RA患者隨機(jī)分為單用MTX、單用CTX及MTX+CTX組。以修改的美國風(fēng)濕病學(xué)會療效標(biāo)準(zhǔn)提高20％(ACR20)為主要療效指標(biāo)，ACR50、ACR7

4、0為次要療效指標(biāo)，以歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)療效標(biāo)準(zhǔn)為病情活動性的評價指標(biāo)，評價3種治療方案的臨床療效及安全性，并用Logistic回歸對療效影響因素進(jìn)行分析。 流式細(xì)胞術(shù)檢測30例RA患者(MTX組、CTX組、MTX+CTX組各10例)及10例正常健康對照者外周血淋巴細(xì)胞(PBL)周期、凋亡的變化。觀察時限為開始接受治療的前2周。 結(jié)果： 1．療效評估 1)在第24周，MTX+CTX組達(dá)ACR20改

5、善的患者比例(80.8％)高于MTX(5506％)及CTX組(35.3％)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～0.01)。24周時MTX+CTX組達(dá)ACR50改善的患者比例高于CTX組(P<0.05)，與MTX組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 2)在第24周，MTX+CTX組達(dá)到EULAR有效的患者比例(76.9％)高于MTX組(48.1％)及CTX組(35.3％)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～0.01)。各組DAS2

6、8分?jǐn)?shù)均較基線下降(P<0.01)，24周時MTX+CTX組DAS28分?jǐn)?shù)低于MTX組和CTX組(P<0.05～0.01)。 3)24周時MTX+CTX組在壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛VAS評分、ESR的改善程度高于MTX組(P<0.05)，在壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛VAS評分、PGA、醫(yī)生總體評價、HAQ、ESR的改善程度高于CTX組(P<0.05～0.01)。治療24周后，MTX+CTX組PF、RP、BP、VT得分高于MTX組及CT

7、X組(P<0.05～0.01)。 2．安全性評估各組不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。胃腸道癥狀和上呼吸道感染是各組最為常見的不良反應(yīng)，其次是肝酶異常，其它不良事件包括白細(xì)胞總數(shù)減低、脫發(fā)、乏力、女性患者發(fā)生月經(jīng)紊亂等。上述與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)癥狀輕微，患者無需停藥可自行緩解或經(jīng)常規(guī)治療后恢復(fù)。 3．療效影響因素分析Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)是ACR20的療效影響因素。年齡大、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)

8、多的患者不易達(dá)到ACR20改善。 4．對PBL周期、凋亡的影響MTX組患者用藥后較用藥前PBL G0/G1期細(xì)胞比例增加，S期細(xì)胞比例減少，早期凋亡率明顯增加(P<0.05)。CTX組患者用藥后較用藥前PBL早期凋亡率明顯增加(P<0.05)。MTX+CTX組用藥后較用藥前PBL G0/G1期細(xì)胞比例增加，S期細(xì)胞比例減少，早期凋亡率較MTX、CTX組明顯增加(P<0.05)。 結(jié)論： MTX聯(lián)合CTX治療可以顯