腎移植患者霉酚酸谷濃度與急性排斥反應及藥物毒性的臨床研究.pdf

1、霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF)是器官移植術后常用的一種免疫抑制劑,是從青霉屬真菌中提取、純化而獲得的一種微生物產(chǎn)物,它是霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)的2-乙基酯類衍生物,MMF在人體內(nèi)吸收后經(jīng)血漿酯酶的作用下快速、完全水解成活性代謝物MPA,MPA是選擇性、高效性、可逆性、非競爭性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑,可抑制鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑,耗竭淋巴細胞內(nèi)GMP和

2、GTP,阻斷DNA的合成,抑制T、B淋巴細胞增殖,從而發(fā)揮其免疫抑制功效[1]。
　　 IMPDH有Ⅰ型和Ⅱ型兩種異構體,MPA對Ⅱ型異構體的抑制作用比Ⅰ型異構體強4—5倍,在靜息狀態(tài)下,人淋巴細胞中基因表達占優(yōu)勢的是Ⅰ型IMPDH異構體,而當人體淋巴細胞活化時,Ⅱ型IMPDH基因表達明顯上調(diào),而Ⅰ型酶基因表達基本不變,淋巴細胞以Ⅱ型IMPDH基因表達為主,故MPA對淋巴細胞的活化、增殖有很強的抑制作用。由于T淋巴細胞和B淋巴細

3、胞的嘌呤合成完全依賴于從頭合成途徑,在有絲分裂原刺激下從頭合成的嘌呤明顯增加,其它細胞嘌呤合成除從頭合成外還可以通過補救途徑合成,因此MPA可以選擇性地抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞的活化增殖,而對其它非淋巴細胞胞(如內(nèi)皮細胞、白細胞、精子細胞、成纖維細胞等)的抑制增殖效應相對較弱,甚至無抑制作用[2]。此外,MPA還可以通過影響體內(nèi)細胞免疫和體液免疫過程達到免疫抑制的作用:MPA通過選擇性的抑制IMPDH,耗竭細胞內(nèi)的GMP和GTP,也抑

4、制了巖藻糖和甘露糖(這兩種物質是人外周血淋巴細胞活化所必須的)轉化為糖蛋白,通過抑制蛋白質的糖基化而降低淋巴細胞粘附分子的表達,從而達到免疫抑制的作用[3]。另外有研究表明[4,5],MPA可以誘導活化T淋巴細胞凋亡,通過選擇性抑制iNOS從而抑制NO的合成,干擾體內(nèi)免疫狀態(tài),抑制T淋巴細胞對異種細胞和其他抗原的反應性。
　　 20世紀60年代人們把MMF當作抗腫瘤藥物進行研究,臨床上未取得成功,后來發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制效應,20

5、世紀90年代Sollinger等首次報道采用MMF預防腎移植術后排斥反應獲得成功,之后展開大規(guī)模雙盲隨機研究證實MMF聯(lián)合環(huán)孢素(CsA)和潑尼松預防和治療腎移植急性排斥反應有良好效果,MMF隨即被廣泛應用于器官移植術后排斥反應的預防和治療,成為器官移植和免疫性疾病中使用最廣泛的免疫抑制劑之一。早期的觀點認為MMF在腎移植中使用安全、無明顯毒副反應,無需監(jiān)測其血藥濃度,隨著MMF應用的逐漸廣泛,臨床經(jīng)驗的不斷豐富,人們認識到MMF代謝個

6、體差異性的普遍存在,固定劑量的給藥方式帶來療效差異和不必要的毒副反應。臨床上也常可見到,即使在常規(guī)劑量下,仍有一部分患者發(fā)生毒副反應,并且減量服藥或分多次服藥后大部分的毒副反應可以消失或緩解；而另一些病人則可由于免疫抑制劑用量不足而發(fā)生急性排斥反應。由此可見,單一劑量的給藥方案存在明顯不足,隨著免疫抑制劑個體化治療的開展,人們希望根據(jù)患者血MPA濃度調(diào)整用藥劑量,將器官移植排斥反應和毒副反應的風險降到最低。
　　 本文以本中心行

7、腎移植術的107例患者為研究對象,采用酶放大免疫分析技術(enzyme multiplied immunoassay technique,EMIT)對患者血霉酚酸谷濃度(MPA—C0)進行監(jiān)測,并對發(fā)生的排斥事件及毒副反應事件進行記錄,分析腎移植患者MPA-C0與急性排斥反應和藥物毒性之間的相關性,從而評價腎移植術后對霉酚酸酯(MMF)進行藥物濃度監(jiān)測的意義。
　　 目的:分析腎移植患者MPA-C0與急性排斥反應和藥物毒性之間的

8、相關性,從而評價腎移植術后對MMF進行藥物濃度監(jiān)測的意義。
　　 方法:選擇2009年2月至2010年4月在我中心行腎移植術的107例患者,男性68例,女性39例,年齡18-69歲,體重38-92kg,平均58 kg,全部患者術前均行規(guī)律血液透析或腹膜透析治療,妊娠試驗(-),肝功能化驗指標基本正常,乙肝表面抗原(-),丙肝抗體(-),PRA陰性。分別于術后1月、2月、3月、4-6月,7-12月5個時間段內(nèi)化驗MPA-C0,并記

9、錄患者期間發(fā)生的急性排斥及藥物毒性事件,根據(jù)發(fā)生急性排斥反應及藥物毒性與否將患者分成排斥組(Ⅰ組)、藥物毒性組(Ⅱ組)、正常組(Ⅲ組)。排斥組與正常組、毒副反應組與正常組各個時間段內(nèi)MPA—C0水平比較采用兩樣本t檢驗；判斷患者發(fā)生急性排斥或毒副反應事件的MPA—C0截斷值使用ROC曲線分析。所有數(shù)據(jù)運用spss13.0統(tǒng)計軟件進行分析,p<0.05為具有統(tǒng)計學意義。
　　 結果:72名患者隨訪滿1年,35名患者隨訪滿6個月,期

10、間共13名患者發(fā)生急性排斥事件,排斥發(fā)生率為12.1％,38名患者共發(fā)生藥物毒性事件62起,藥物毒性發(fā)生率為35.5％,其中,11名患者出現(xiàn)白細胞減少癥,共20起；14名患者出現(xiàn)MMF相關性腹瀉,共23起；9名患者發(fā)生感染,共15起(巨細胞病毒肺炎:5起；卡氏肺孢子蟲肺炎:1起；單純皰疹病毒感染:7起;帶狀皰疹病毒感染:2起),4名患者出現(xiàn)肝功能損害,共4起。Ⅰ組和Ⅲ組(1月)、Ⅱ組與Ⅲ組MPA—C0水平比較有統(tǒng)計學差異；ROC曲線顯示