2,2-二甲基-5-?；?2,3-二氫苯并呋喃衍生物的合成與生物活性.pdf

1、選用具有多種藥理、生理活性的化合物苯并呋喃為母體，利用活性疊加原理引入三唑環(huán)、肟醚、肟醚酰胺、丙烯酮與1,3-噻嗪等基團，設(shè)計合成5個系列抗腫瘤和抗流感病毒新化合物。篩選其對多種腫瘤細胞的生長抑制活性，并利用計算機分子模擬分別驗證化合物與抗腫瘤藥物重要靶點—微管蛋白和抗流感病毒靶點—神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合模型，以期研究開發(fā)新型高效，低毒的抗腫瘤和抗流感藥物。
　　以苯并二氫呋喃為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)合成了關(guān)鍵中間體1-(7-烷氧基-2,

2、2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙酮(F)和1-(7-烷氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮(H)，由中間體F分別合成了4類目標化合物A、B、C和D，以中間體H合成了E。分別測試了A、B、C和D對3種腫瘤細胞的體外抑制活性，E對流感病毒神經(jīng)氨酸酶的抑制活性。
　　(1)1-(苯并呋喃-5-基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)酮肟醚(A)的合成

3、與抗腫瘤活性
　　在中間體F的基礎(chǔ)上，引入極性基團肟，肟的引入可大大改善化合物水溶性，提高藥物的吸收利用率。因此，設(shè)計合成了一系列1-(7-烷氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-(1,2,4-三唑)酮肟醚。利用經(jīng)典的MTT法測試了化合物對宮頸癌細胞(Hela)，肺癌細胞(A549)和乳腺癌細胞(MCF-7)的體外抑制活性，同時測試了化合物對正常細胞—腎上皮細胞(HEK293)的毒性。利用流式細胞術(shù)檢測了化合物

4、對腫瘤細胞的初步作用機理，Hoechst33342-PI雙染色法檢測了化合物對腫瘤細胞的形態(tài)及凋亡的影響。結(jié)合計算機模擬驗證化合物與微管蛋白的的結(jié)合方式。
　　(2)1-(苯并呋喃-5-基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)酮肟醚酰胺(B)的合成與抗腫瘤活性
　　在1-(苯并呋喃-5-基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)酮肟醚的基礎(chǔ)上引入高活性基團酰胺，合成一系列肟醚酰胺類化合物。期望酰胺基團的引入，能使肟醚酰胺類化合物的

5、抗腫瘤活性得到較大提升。并利用流式細胞儀檢測了化合物對腫瘤細胞的作用機理，結(jié)合計算機模擬分析驗證了化合物與微管蛋白活性位點的結(jié)合方式。
　　(3)(E，Z)-1-(苯并呋喃-5-基)-3-苯基-2-(1,2,4-三唑)丙烯酮(C)的合成與抗腫瘤活性
　　研究表明α，β-不飽和酮是查爾酮維持抗腫瘤活性的關(guān)鍵因素，查爾酮中A環(huán)的疏水性結(jié)構(gòu)對其抑制微管蛋白聚合活性至關(guān)重要，α-位引入基團可使其活性增強。因此利用大疏水基團苯并呋喃代

6、替A環(huán)，α位引入1,2,4-三唑，結(jié)合分子模擬與微管蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成以呋喃酚為母體的類查爾酮結(jié)構(gòu)微管蛋白抑制劑。中間體F與芳香醛經(jīng) Adol縮合反應(yīng)得到1-(7-烷氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-苯基-2-(1,2,4-三唑)丙烯酮(C)，分別得到C的E和Z式兩種構(gòu)型。并測試、分析C的E和Z式對三種腫瘤細胞的體外抑制活性及對腎上皮細胞(HEK293)的毒性。利用流式細胞術(shù)初步探討了化合物對腫瘤細胞的作用

7、機理，結(jié)合計算機模擬分析驗證了化合物與微管蛋白的結(jié)合方式和構(gòu)效關(guān)系。
　　同時，為了驗證α,β-不飽和酮對抗腫瘤活性的影響，將C中的羰基還原得到了1-(7-烷氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-苯基-2-(1,2,4-三唑)丙烯醇(D)，并測試了其對3種腫瘤細胞的體外抑制活性。
　　(4)2-氨基-4-苯并呋喃-6-苯基-6H-1,3-噻嗪(E)的合成與抗神經(jīng)氨酸酶活性
　　針對流感病毒的保守靶點