基于仲酰胺活化的碳碳鍵形成方法及生物堿Cylindricine D的不對稱全合成研究.pdf

1、有機(jī)合成方法學(xué)和天然產(chǎn)物全合成是有機(jī)化學(xué)的兩個重要分支，直接推動并促進(jìn)有機(jī)化學(xué)及藥物研發(fā)等相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展。
　　本論文包含兩方面的工作，一是發(fā)展基于仲酰胺活化形成C-C鍵方法學(xué)的研究，二是拓展叔酰胺一瓶雙烷基化構(gòu)筑N-雜季碳的方法學(xué)應(yīng)用到Cylindricine類生物堿的不對稱合成研究。
　　酰胺是一類重要的有機(jī)合成和藥物合成中間體，也構(gòu)成了蛋白質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)特征。此外，酰胺基常用作胺的保護(hù)基、C-H活化反應(yīng)的活化定位基團(tuán)

2、。然而，酰胺高度穩(wěn)定，羰基的反應(yīng)活性非常低。因此，發(fā)展具有步驟經(jīng)濟(jì)性和普適性的酰胺直接形成C-C鍵的轉(zhuǎn)化方法，是一兼具挑戰(zhàn)性和重要意義的課題。
　　Cylindricine類生物堿是Blackman小組于1993至1995期間，在塔斯馬尼亞島東海岸從一種叫Clavelina cylindrica的海洋海鞘類生物體分離提取得到，它們對一種DNA修復(fù)缺失的酵母菌株具有良好的生物活性。這些生物堿都具有一個N雜季碳螺環(huán)的三環(huán)核心骨架，對它

3、們的合成一直是有機(jī)合成化學(xué)家關(guān)注的課題。
　　在本課題組發(fā)展的基于三氟甲磺酸酐(Tf2O)活化酰胺直接轉(zhuǎn)化并形成C-C鍵的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上，本學(xué)位論文進(jìn)一步發(fā)展具有步驟經(jīng)濟(jì)性和普適性的酰胺與弱親核試劑形成C-C鍵的轉(zhuǎn)化方法學(xué)研究及應(yīng)用。通過本論文的工作，主要取得了以下結(jié)果:
　　一、發(fā)展了溫和的無金屬參與的仲酰胺與烯烴的分子間偶聯(lián)反應(yīng)（第三章）
　　基于酰胺活化，發(fā)展了無金屬參與下仲酰胺與非活化烯烴的分子間交叉偶聯(lián)反應(yīng)

4、，實(shí)現(xiàn)了弱親電性仲酰胺Ⅰ與弱親核性烯烴Ⅱ在“一瓶”反應(yīng)中直接形成α，β-不飽和酮Ⅲ或α，β-不飽和亞胺Ⅳ，并且對可能的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索，這是仲酰胺與烯烴交叉偶聯(lián)的首例報(bào)道。該方法具有反應(yīng)條件溫和、效率高、操作簡便、良好的官能團(tuán)容忍性和化學(xué)選擇性等優(yōu)點(diǎn)。此部分主要工作發(fā)表于Nature子刊:Sci.Rep.2016,6,28801。
　　二、發(fā)展了仲酰胺與烯烴串聯(lián)還原環(huán)化反應(yīng)一步合成α-烯基取代吡咯和哌啶的方法（第四章）
　

5、　基于酰胺活化，發(fā)展了分子內(nèi)含有鹵素的仲酰胺與烯烴直接還原烯基化方法。仲酰胺Ⅴ經(jīng)Tf2O活化后與烯烴反應(yīng)先形成亞胺，串聯(lián)亞胺的還原與鹵素的關(guān)環(huán)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了種酰胺Ⅴ向α-烯基取代哌啶和吡咯Ⅵ的直接轉(zhuǎn)化，并應(yīng)用于天然產(chǎn)物caulophyllumine B、coniceine的快速合成。在該方法中，采用溫和的烯烴做親核試劑，實(shí)現(xiàn)了“一瓶”酰胺活化、C-C鍵形成、還原和關(guān)環(huán)串聯(lián)4步反應(yīng)，符合步驟經(jīng)濟(jì)性原則。此部分工作正在整理投稿中。
　　

6、三、發(fā)展了仲酰胺與烯烴串聯(lián)付-克烷基化環(huán)化反應(yīng)一步合成四氫喹啉和喹啉的方法（第五章）
　　基于酰胺活化，發(fā)展了仲酰胺與烯烴反應(yīng)一步合成四氫喹啉和喹啉的方法。該方法“一瓶”串聯(lián)仲酰胺Ⅰ活化與烯烴反應(yīng)形成C-C鍵、陽離子的付-克烷基化環(huán)化反應(yīng)和亞胺Ⅶ的還原，符合步驟經(jīng)濟(jì)性原則，相當(dāng)于N-芳基仲酰胺Ⅰ與烯烴的形式上[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)N-芳基仲酰胺Ⅰ到四氫喹啉Ⅷ和喹啉Ⅸ的一步轉(zhuǎn)化，為含該結(jié)構(gòu)活性天然產(chǎn)物和藥物的合成奠定了良好基

7、礎(chǔ)。此部分工作正在整理投稿中。
　　四、發(fā)展了無金屬參與的仲酰胺與芳香化合物的偶聯(lián)反應(yīng)合成芳香酮和亞胺的方法（第六章）
　　基于酰胺活化，發(fā)展了仲酰胺與芳香化合物分子間反應(yīng)合成芳香酮和芳香亞胺的方法。該方法中，仲酰胺Ⅰ經(jīng)Tf2O活化后，與芳香親核試劑反應(yīng)可以直接合成芳香亞胺Ⅻ，而經(jīng)水解后得到相應(yīng)的芳香酮Ⅹ和胺Ⅺ。芳香酮是在有機(jī)合成中占有極其重要地位的一類多用途的化合物。而該方法可以較好地實(shí)現(xiàn)普通仲酰胺Ⅰ到酮Ⅹ的直接轉(zhuǎn)化，且該

8、方法具有很好的官能團(tuán)容忍性和化學(xué)選擇性。此部分工作投稿于J.Org.Chem.2016，81，9020-9027。
　　五、發(fā)展了具有化學(xué)選擇性的仲酰胺直接還原烷基化一步合成α-取代仲胺的方法（第七章）
　　基于酰胺活化，發(fā)展了具有化學(xué)選擇性的仲酰胺直接還原烷基化方法，使仲酰胺Ⅰ在“一瓶反應(yīng)”中先后與還原劑Et3SiH和有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，成功在仲酰胺羰基碳上引入一個取代基，從而實(shí)現(xiàn)由仲酰胺Ⅰ一步合成α-取代仲胺ⅩⅢ?？紤]到α

9、-取代胺類化合物的廣泛生物活性，該方法可應(yīng)用于含氮活性分子和藥物分子的合成。此部分工作發(fā)表于J.Org.Chem.2015，80，2861-2868。
　　六、叔酰胺直接雙烷基化反應(yīng)一步構(gòu)建N雜季碳在生物堿Cylindricine D的不對稱合成中的應(yīng)用（第八章）
　　Cylindricine類生物堿具有N雜螺環(huán)的三環(huán)核心骨架，我們采用實(shí)驗(yàn)室發(fā)展的叔酰胺“一瓶”雙烷基化反應(yīng)快速的構(gòu)建氮雜季碳和分子內(nèi)Michael反應(yīng)為關(guān)鍵反