神經節(jié)苷脂SM1a及其衍生物的全合成.pdf

1、神經節(jié)系列鞘糖脂在腫瘤細胞的異常表達越來越引起人們的關注，其作為腫瘤標志物可以幫助腫瘤的診斷、分類及預后判斷等，因此與鞘糖脂相關的糖疫苗的研究與開發(fā)是目前糖化學和糖生物學的研究熱點。內源性鞘糖脂SM1a是一種硫苷脂，其結構為Galβ3GalNAcβ4(3-O-sulfate)Galβ4GlcCer。研究表明SM1a能被表皮癌細胞的特異性抗體AE3識別，預示其可能為潛在的腫瘤標志物。但生物體中SM1a含量少，且分離純化困難，限制了其進一步

2、的生物學研究，因此利用化學合成的手段進行該類化合物的制備是非常必要的。本文對天然產物SM1a及其衍生物的全合成的進行了研究，期望建立一種有效的神經節(jié)系列硫苷脂的合成策略，為該類化合物的生物學研究提供物質基礎。
　　對SM1a進行反合成分析，將其分為五個合成砌塊，利用匯聚式合成策略制備了目標化合物SM1a。為了考察神經酰胺部分的改變對活性的影響，用脂肪烴長鏈和丙基疊氮代替神經酰胺分別合成了衍生物SM1B和SM1N，衍生物SM1N可以

3、作為一個潛在的糖探針進行下一步的生物學研究。
　　1、三糖模塊Galβ(1→3)GalNAcβ(1→4)Gal供體(G)的合成
　　利用匯聚式合成策略將含有潛在磺化位點的三糖模塊G與環(huán)狀葡萄糖神經酰胺受體H進行連接合成目標化合物SM1a。
　　首先利用1-對甲氧基苯基半乳糖苷15的3，4位羥基的反應活性差異選擇性的完成了3位TBDMS保護，設計合成了具有潛在磺化位點的半乳糖苷受體1d（砌塊C）;利用區(qū)域選擇性乙酰化反應

4、，簡便快捷的合成了氨基半乳糖硫苷供體22（砌塊B）。然后將糖基供體22與糖基受體1d進行糖苷化反應，利用區(qū)域選擇性?；呗酝瓿闪?'-OH游離的二糖模塊GalNAcβ(1→4)Gal24（砌塊F）的合成。將4，6-芐叉保護的半乳糖硫苷供體28（砌塊A）與二糖受體24進行糖苷化反應制備了三糖鏈并經保護基操作轉化為三糖的三氯亞胺酯供體36(G)。
　　2、環(huán)狀葡萄糖神經酰胺受體H與衍生物受體的合成
　　以木糖為原料，用吳毓林的方

5、法合成神經酰胺46（砌塊E），利用原酸酯法合成了2位Bz保護，3位PMB保護的葡萄糖硫苷55(砌塊D）。利用丁二酸連接化合物46和55，然后通過分子內糖苷化反應合成了環(huán)狀神經酰胺受體71(H)。利用葡萄糖硫苷72與長鏈烷基醇75和疊氮丙醇分別進行糖苷化反應，然后脫除芐叉和選擇性6位Bz保護合成了衍生物砌塊74（砌塊H'）和77（砌塊H"）。
　　3、天然產物SM1a及其衍生物SM1N與SM1B的合成
　　將三糖供體36分別與

6、糖基受體74和77進行糖苷化反應，成功完成了四糖鏈的構建。探討了半乳糖基上3-O-TBDMS保護基的脫除的條件，避免了?；D移反應的發(fā)生，然后將3-OH磺化和最終保護基的全脫除得到衍生物SM1N與SM1B。
　　利用三糖供體36與環(huán)狀神經酰胺受體71進行糖苷化反應，經TBDMS脫除，磺化，脫保護得到目標化合物SM1a。
　　本文通過對天然產物SM1a及其衍生物的全合成的研究，建立了一種有效的神經節(jié)系列硫苷脂的合成策略，為該類