酶催化串聯(lián)方法合成手性分子研究.pdf

1、酶催化多功能性的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了酶在有機(jī)合成領(lǐng)域中的應(yīng)用，而酶催化串聯(lián)體系的發(fā)展也在不斷擴(kuò)大酶在生物活性功能分子合成領(lǐng)域的影響力。由于酶催化多功能反應(yīng)普遍存在手性選擇性的缺失，本論文研究了利用酶催化多功能反應(yīng)與手性拆分反應(yīng)在有機(jī)相中串聯(lián)以綠色、高效地合成多種具有高光學(xué)純度的重要有機(jī)合成中間體。
　　論文建立了雙酶催化串聯(lián)分步合成手性β-硝基醇及其乙酰化衍生物方法，并利用該方法以醛為初始底物合成了一系列ee值最高為98％的(S)-β-硝基

2、醇以及ee值最高為99％的(R)-β-硝基醇乙?；苌铩Ｔ谘芯窟^程中，先后進(jìn)行了D-氨基酸酰化酶(DA)催化的Henry反應(yīng)合成外消旋-硝基醇的研究，PS-IM酶催化的雙β-氫型β-硝基醇的手性拆分反應(yīng)研究，以及PS-CⅠ酶催化的無β-氫型β-硝基醇的手性拆分反應(yīng)研究，并分別針對這三種反應(yīng)的各項(xiàng)條件參數(shù)對反應(yīng)結(jié)果的影響進(jìn)行了考察。
　　論文建立了單酶催化串聯(lián)一鍋合成手性β-氨基酸酯方法，并通過該方法以外消旋胺為初始底物合成了一系

3、列ee值為95-99％的(S)-β-氨基酸酯以及(R)-乙酰胺類化合物，且手性產(chǎn)物總得率超過95％。本方法可成功應(yīng)用于多種芳香族和脂肪族胺類底物。在研究過程中，分別探索了CAL-B酶催化的手性拆分反應(yīng)以及氮雜Michael加成反應(yīng)，考察了多種反應(yīng)條件對其影響，并將兩種反應(yīng)結(jié)合成單酶催化串聯(lián)一鍋法同時(shí)解決了傳統(tǒng)CAL-B酶催化氮雜Michael加成反應(yīng)中化學(xué)選擇性低下和手性選擇性缺失的問題，并省去了兩步反應(yīng)之間的分離純化操作。
　　

4、論文建立了雙酶催化串聯(lián)一鍋合成手性β-羥基酮及其乙?；苌锓椒?，并通過該方法以醛為初始底物合成了一系列ee值為90-99％的(S)-β-羥基酮類化合物并以90-99％的ee值得到其(R)-β-羥基酮乙酰化衍生物，且兩種手性產(chǎn)物的總產(chǎn)率為84-98％。在研究過程中，分別針對脂肪酶MML催化的脫羧aldol反應(yīng)、CAL-B酶催化的單苯環(huán)取代β-羥基酮的手性拆分反應(yīng)、以及CAL-A酶催化的雙苯環(huán)取代β-羥基酮的手性拆分反應(yīng)進(jìn)行了研究，考察了

5、多種條件參數(shù)對反應(yīng)的影響，并利用反應(yīng)條件相似性成功構(gòu)筑出MML/CAL-B與MML/CAL-A的雙酶催化串聯(lián)方法用來合成單苯環(huán)或雙苯環(huán)取代的手性β-羥基酮衍生物，達(dá)到了類似直接的酶催化不對稱脫羧aldol反應(yīng)效果。
　　論文探索了通過制備DA@pIL微球?yàn)榉庋b其中的DA酶提供離子液體催化微環(huán)境的方法，從而輔助其在中等極性宏觀溶劑中也能表現(xiàn)出強(qiáng)極性環(huán)境下才具有的Henry反應(yīng)催化活性。在研究過程中考察了制備方法對DA@pIL微球形貌

6、、Henry反應(yīng)催化活性以及蛋白負(fù)載率的影響，并利用DA@pIL催化合成了一系列β-硝基醇，產(chǎn)率最高為85％。而在DA@pIL/PS-IM一鍋串聯(lián)催化合成手性β-硝基醇衍生物的研究中，可以將醛作為初始底物，以96％的ee值合成無β-氫型(R)-β-硝基醇乙酰化衍生物。
　　論文總共合成并分離了70種不同的手性化合物，其中12種為新化合物，并對每一種化合物的結(jié)構(gòu)都進(jìn)行了表征;大部分手性化合物ee值在95-99％之間并且產(chǎn)率均在拆分理