PV神經(jīng)元中的ErbB4介導(dǎo)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性：對(duì)阿爾茨海默癥的啟示.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常見的一種神經(jīng)退行性疾病。腦內(nèi)淀粉樣蛋白β(amyloidβ，Aβ)的異常聚集，可能是導(dǎo)致AD發(fā)生的主要起始因子。但是，對(duì)于Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)病理變化的機(jī)制，目前還不清楚。在AD模型鼠中，Aβ抑制谷氨酸能興奮性突觸傳遞，由此推測(cè)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)應(yīng)該受到抑制。然而有研究表明，Aβ能夠引起神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)活性異常增加。導(dǎo)致這兩者看似矛盾現(xiàn)象的一個(gè)可能原因，是由于γ-氨基丁酸能抑制性中間神

2、經(jīng)元(γ-aminobutyric acidinhibitory interneuron，GABAergic，GABA)功能受損導(dǎo)致的，但其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。受體酪氨酸激酶ErbB4主要是在GABA能神經(jīng)元尤其是PV神經(jīng)元中表達(dá)。ErbB4對(duì)于GABA能和PV中間神經(jīng)元的發(fā)育和功能至關(guān)重要。本研究中，我們通過免疫染色結(jié)合免疫共沉淀及pull down等實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ErbB4和APP/Aβ之間存在相互作用。同時(shí)，Aβ能夠增加ErbB4的磷

3、酸化水平。利用Cre-loxP系統(tǒng)敲除PV神經(jīng)元中的ErbB4后，體外腦片的電生理結(jié)果表明，Aβ對(duì)LTP的抑制作用也顯著降低，提示PV神經(jīng)元中的ErbB4介導(dǎo)了Aβ的神經(jīng)毒性。為了進(jìn)一步研究在體情況下PV神經(jīng)元中的ErbB4是否介導(dǎo)Aβ誘導(dǎo)的病理變化，我們?cè)趆APP-J20小鼠的PV神經(jīng)元中敲除ErbB4。電生理記錄結(jié)果表明，和對(duì)照小鼠相比，hAPP-J20小鼠海馬中LTP受到抑制，敲除PV神經(jīng)元中的ErbB4則顯著改善hAPP-J20

4、小鼠海馬中的LTP，提示其突觸可塑性得到恢復(fù)。水迷宮檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，敲除PV神經(jīng)元中的ErbB4可顯著改善hAPP-J20小鼠的空間記憶能力。然而，敲除PV神經(jīng)元中的ErbB4對(duì)Aβ沉積和hAPP的剪切沒有影響。以上結(jié)果表明，ErbB4可以和Aβ相互作用，并介導(dǎo)其誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。PV中間神經(jīng)元的ErbB4在hAPP-J20小鼠的突觸可塑性及空間記憶損傷中有重要作用。我們的結(jié)果提示，ErbB4與Aβ的相互作用有可能是干預(yù)Aβ細(xì)胞毒性和AD的