PV神經元中的ErbB4介導Aβ誘導的神經毒性：對阿爾茨海默癥的啟示.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常見的一種神經退行性疾病。腦內淀粉樣蛋白β(amyloidβ，Aβ)的異常聚集，可能是導致AD發(fā)生的主要起始因子。但是，對于Aβ誘導的神經病理變化的機制，目前還不清楚。在AD模型鼠中，Aβ抑制谷氨酸能興奮性突觸傳遞，由此推測，神經網絡活動應該受到抑制。然而有研究表明，Aβ能夠引起神經網絡活動活性異常增加。導致這兩者看似矛盾現(xiàn)象的一個可能原因，是由于γ-氨基丁酸能抑制性中間神

2、經元(γ-aminobutyric acidinhibitory interneuron，GABAergic，GABA)功能受損導致的，但其機制有待進一步研究。受體酪氨酸激酶ErbB4主要是在GABA能神經元尤其是PV神經元中表達。ErbB4對于GABA能和PV中間神經元的發(fā)育和功能至關重要。本研究中，我們通過免疫染色結合免疫共沉淀及pull down等實驗，發(fā)現(xiàn)ErbB4和APP/Aβ之間存在相互作用。同時，Aβ能夠增加ErbB4的磷

3、酸化水平。利用Cre-loxP系統(tǒng)敲除PV神經元中的ErbB4后，體外腦片的電生理結果表明，Aβ對LTP的抑制作用也顯著降低，提示PV神經元中的ErbB4介導了Aβ的神經毒性。為了進一步研究在體情況下PV神經元中的ErbB4是否介導Aβ誘導的病理變化，我們在hAPP-J20小鼠的PV神經元中敲除ErbB4。電生理記錄結果表明，和對照小鼠相比，hAPP-J20小鼠海馬中LTP受到抑制，敲除PV神經元中的ErbB4則顯著改善hAPP-J20

4、小鼠海馬中的LTP，提示其突觸可塑性得到恢復。水迷宮檢測結果發(fā)現(xiàn)，敲除PV神經元中的ErbB4可顯著改善hAPP-J20小鼠的空間記憶能力。然而，敲除PV神經元中的ErbB4對Aβ沉積和hAPP的剪切沒有影響。以上結果表明，ErbB4可以和Aβ相互作用，并介導其誘導的神經毒性。PV中間神經元的ErbB4在hAPP-J20小鼠的突觸可塑性及空間記憶損傷中有重要作用。我們的結果提示，ErbB4與Aβ的相互作用有可能是干預Aβ細胞毒性和AD的