軸突和樹(shù)突病變與糖尿病腦病病理機(jī)制的關(guān)系研究.pdf

1、糖尿病腦病(diabetic encephalopathy)是糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥。目前的研究表明其主要表現(xiàn)為神經(jīng)病理學(xué)和電生理方面的改變,包括輕至中度的大腦萎縮、白質(zhì)的病變和誘發(fā)電位潛伏期的延長(zhǎng),但其確切的發(fā)病機(jī)制并未完全明確。近來(lái)大量研究表明,軸突病變與一系列人類的神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān),其中包括被認(rèn)為是―3型糖尿病‖的阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)。軸突病變?cè)缬贏D的兩個(gè)特征性病理改變:老年斑(

2、senile plaque,SP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NTF),被認(rèn)為是AD的重要發(fā)病機(jī)制之一,但是軸突病變是否參與了糖尿病腦病的發(fā)病進(jìn)程卻不得而知。為了探討軸突病變?cè)谔悄虿∧X病中所扮演的角色及糖尿病腦病和AD之間的關(guān)系,采用大劑量一次性腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)的方式制備糖尿病大鼠模型。在模型成功8周后,使用Y迷宮和交替性電刺激Y迷宮分別檢測(cè)大鼠的認(rèn)知功能;運(yùn)用

3、在體神經(jīng)示蹤技術(shù)觀察海馬、感覺(jué)皮層和內(nèi)嗅皮層的軸突和樹(shù)突的病理改變;應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法觀察β-淀粉蛋白的表達(dá)和蛋白印跡技術(shù)檢測(cè)tau蛋白磷酸化水平的改變。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:糖尿病大鼠表現(xiàn)出明顯的―三多一少‖癥狀,即多飲、多食、多尿和體重下降,同時(shí)空腹血糖值增高。與對(duì)照組相比,糖尿病組大鼠在Y迷宮檢測(cè)中表現(xiàn)為自發(fā)性活動(dòng)減退和自主選擇率降低,提示糖尿病大鼠存在空間記憶障礙;同時(shí),在交替性電刺激 Y迷宮檢測(cè)中,對(duì)照組和糖尿病組的每日反應(yīng)時(shí)間分別

4、為40.4±4.3s和65.8±3.5s,對(duì)照組的主動(dòng)回避率幾乎是實(shí)驗(yàn)組的4倍,兩組具有顯著性差異,而兩組的錯(cuò)誤次數(shù)卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示糖尿病大鼠存在工作記憶障礙,而這種障礙的主要特性表現(xiàn)為記憶處理速度的減緩。在體神經(jīng)示蹤結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠在海馬、感覺(jué)皮層和內(nèi)嗅皮層均存在明顯的軸突和樹(shù)突病變(axonopathy and dendropathy,其中樹(shù)突病變是提出的新科學(xué)術(shù)語(yǔ)),其典型特征為腫脹的軸突、膨體和樹(shù)突。相關(guān)性分析提示空腹血糖

5、與軸突和樹(shù)突病變呈正相關(guān),認(rèn)知功能與軸突和樹(shù)突病變也呈正相關(guān)。免疫組織化學(xué)和蛋白印跡技術(shù)結(jié)果顯示,雖然未在糖尿病組和對(duì)照組中觀察到明顯的老年斑和Aβ42的過(guò)表達(dá),但是卻檢測(cè)到tau蛋白的過(guò)度磷酸化,其中糖尿病組的P-tau(抗ser199/202磷酸化位點(diǎn)的tau蛋白)在海馬和皮層中的表達(dá)均高于對(duì)照組,而tau-5(總tau)水平只在海馬中的表達(dá)高于對(duì)照組。綜上結(jié)果提示,軸突和樹(shù)突病變(也可以統(tǒng)稱為―神經(jīng)突起病變‖)參與糖尿病腦病的病理