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文檔簡介
1、背景:動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,As)是由多個因素造成的開始于動脈內膜的一種疾病,現如今As的發(fā)病率和致死率逐漸升高,并且發(fā)病年齡年輕化。大量的流行病學調查和實驗研究證明,高血脂、高血壓、吸煙、糖尿病等都是與As發(fā)生相關的危險因素,但關于As發(fā)生的機制一直眾說紛紜,直到1999年,ROSS等提出“As是一種慢性炎癥性疾病”的觀點,給As的研究帶來了一個全新的方向與思路。本論文的研究就是基于這個觀點,從炎癥反應的角度去
2、探索一種新的、副作用小的抗動脈粥樣硬化藥物。油酰乙醇胺(N-Oleoylethariolamine,OEA)是大麻素的一種類似物,是PPAR-α受體天然的激動劑之一,最初主要是研究OEA在調節(jié)食欲、治療肥胖癥等方面的作用。隨后的研究發(fā)現,OEA能抑制脂多糖誘導的THP-1細胞的炎癥反應。OEA減少ox-LDL誘導的人臍靜脈內皮細胞的壞死,促進入臍靜脈內皮細胞上PPAR-α受體mRNA表達的上調,還具有抑制小鼠巨噬細胞(RAW264.7)
3、C-反應蛋白、TNF-α的分泌。我們實驗室前期的研究發(fā)現OEA對TNF-α誘導的人臍靜脈內皮細胞炎癥反應有著較明顯的保護性效應,但是作用機制目前還不很清楚。故本文的研究目的主要是進一步論證OEA的抗內皮細胞炎癥反應的作用及闡明其具體機制。
目的:研究OEA對TNF-α誘導的人臍靜脈內皮細胞炎癥反應的保護性作用及OEA發(fā)揮作用的相關機制。
方法:原代提取培養(yǎng)人臍靜脈內皮細胞,給予不同濃度的OEA預保護處理,然后予TNF
4、-α刺激誘導內皮細胞炎癥反應,利用酶聯免疫吸附試驗、Real-time RT PCR、Westem blotting等實驗技術檢測IL-6、IL-8、VCAM-1、ICAM-1等炎癥因子及黏附分子的表達。在同樣的處理條件下,分別給予PPAR-α和CB2受體阻斷劑,檢測IL-6、IL-8、VCAM-1、ICAM-1表達的變化,并進一步探討OEA發(fā)揮抗炎及抗動脈粥樣硬化作用的機制。
結果:OEA呈濃度依賴性降低TNF-α誘導的HU
5、VECs中IL-6、IL-8、VCAM-1、ICAM-1的表達,當OEA濃度為100μM時效果最明顯。分別阻斷PPAR-α和CB2受體后,OEA降低IL-6、IL-8、VCAM-1、ICAM-1表達的效應減弱。不同濃度的OEA能激活PPAR-α和CB2受體,降低炎癥信號通路分子NF-κB P65的表達,且阻斷PPAR-α和CB2受體后,對NF-κB P65抑制作用減弱。另外,不同濃度的OEA對P38 MAPK和p-STAT3等炎癥信號分
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