新型青蒿素衍生物SM1044抗急性髓系白血病伴t(8;21)(q22;q22)作用機(jī)制的研究.pdf

1、上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文7前言急性髓系白血病（acutemyelocyticleukemia，AML）或急性非淋巴細(xì)胞白血?。ˋNLL）屬于血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，嚴(yán)重危害人類健康。它是多能干細(xì)胞或已輕度分化的前體細(xì)胞發(fā)生癌變，導(dǎo)致骨髓和血液中未成熟的血細(xì)胞大量積累所形成的一類急速發(fā)展的造血系統(tǒng)惡性疾病。急性髓系白血病是一類高度異質(zhì)的疾病，是一組具有不同形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征的異質(zhì)性克

2、隆性造血祖細(xì)胞疾病。1976年法國（French）、美國（American）和英國（Britain）等三國血細(xì)胞形態(tài)學(xué)專家討論、制訂了關(guān)于急性白血病的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)稱“FAB”分型。FAB分型最初是基于形態(tài)學(xué)、骨髓增生程度、原始細(xì)胞百分比和細(xì)胞化學(xué)。隨后在界定AML未分化型（M0）和急性巨核細(xì)胞白血病（M7）時(shí)使用了免疫學(xué)標(biāo)志。目前將急性髓系白血病分為8種類型，即未分化型（M0）、微小分化型（M1）、粒細(xì)胞白血病部分分化型（M2）、早

3、幼粒細(xì)胞白血?。∕3）、粒單核細(xì)胞白血病（M4）、急性單核細(xì)胞型（M5）、紅白血病（M6）、巨核細(xì)胞型（M7）。急性髓系白血病M2b或t（821）AML以具有t（821）染色體易位，產(chǎn)生AML1ETO融合基因?yàn)樘攸c(diǎn)。t（821）AML在AML患者中占12%，在AMLM2型白血病中占40%左右[12]。M2b型白血病是1986年全國白血病分型分類會(huì)議套用FAB分型方法列出，也有稱之為中幼粒或亞急性粒白血病。形態(tài)學(xué)上，此類疾病骨髓常見原始細(xì)

4、胞，早幼粒細(xì)胞和中幼粒細(xì)胞增生活躍，并以異常中幼粒細(xì)胞增多最為嚴(yán)重。白血病細(xì)胞中有明顯的Aure小體，較強(qiáng)的髓過氧化酶活性，均勻的橙紅色顆粒，胞漿空泡。AML1ETO融合基因t（821）（q22q22）移位累及21號(hào)染色體的急性髓系白血病基因1（AML1）和8號(hào)染色體的ETO（eighttwentyone）基因，結(jié)果形成AML1ETO融合基因。由染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白AML1ETO通過募集組蛋白脫上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文9去乙酰化而使

5、染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而使這些與造血細(xì)胞增殖、分化密切相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄被抑制，最終使造血細(xì)胞分化障礙、增殖異常[4]。該融合蛋白主要通過抑制AML1靶基因的活化致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，它除競(jìng)爭(zhēng)性地抑制AML1靶基因的活化外，還通過募集核共抑制復(fù)合物主動(dòng)地抑制AML1靶基因的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄。此外，它還通過蛋白蛋白相互作用影響非AML1靶基因的功能，干擾細(xì)胞正常的增殖與分化而致細(xì)胞轉(zhuǎn)化[5]（圖2）。圖2與AML1ETO相互作用的蛋白Figure2.AML1E