人參皂苷C-K乳注射液的臨床前安全性評價.pdf

1、人參皂苷compound K(20-O-β-D-吡喃葡萄糖基原人參二醇，C-K)，是二醇型人參皂苷在人體腸道內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物和最終吸收形式。它對多種實體和流體腫瘤細胞具有殺傷和細胞毒作用，是一種新型抗癌藥物。人參皂苷C-K的脂溶性較強、水溶性低，以精制豆磷脂為乳化劑，制成乳劑充分利用了人參皂苷C-K的溶解特性。按照《藥品注冊管理辦法》對新藥申報相關(guān)要求，對其進行了急性毒性、長期毒性、溶血性、刺激性及過敏性試驗，觀察該藥物可能引起毒性反應(yīng)

2、的性質(zhì)、程度、量效和時效關(guān)系及可逆性，推測毒性靶器官或靶組織，為臨床設(shè)計人用劑量安全范圍和需重點監(jiān)測的安全性指標(biāo)提供參考。主要研究結(jié)果如下：
　　 急性毒性試驗研究顯示，小鼠以120mg/kg的劑量(2.4 mg/ml的濃度、50ml/kg的體積)，大鼠以60mg/kg的劑量(2.4mg/ml的濃度、25ml/kg的體積)，分別1日2次給藥，未發(fā)現(xiàn)動物死亡和其他異常變化。結(jié)果表明，人參皂苷C-K乳注射液小鼠和大鼠注射給藥的最大給

3、藥量分別為240 mg/kg和120 mg/kg，分別是小鼠和大鼠有效劑量的24和17倍，人臨床用藥劑量的210和105倍。
　　 長期毒性試驗研究顯示，新西蘭兔連續(xù)靜脈給予72mg/kg、24mg/kg和8mg/kg(分別相當(dāng)于兔等效劑量的20、6.5和2.2倍)3個月，各試驗組動物在給藥期和恢復(fù)期的一般狀態(tài)、體重增長、血液學(xué)、臟器系數(shù)和骨髓檢查與對照組相比較未見與藥物相關(guān)改變；血液生化檢測，72 mg/kg劑量組給藥1.5個

4、月和給藥3個月血清膽固醇(CHO)和甘油三酯(TG)比對照組明顯升高，停藥4周后恢復(fù)至對照組水平；組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)72mg/kg和24mg/kg劑量組，在給藥3個月出現(xiàn)肝臟、腎臟的損傷，停藥4周后72mg/kg劑量組未見恢復(fù)。
　　 Beagle犬連續(xù)靜脈給予人參皂苷C-K乳注射液60mg/kg、20mg/kg和6.7mg/kg(分別相當(dāng)于犬有效劑量的30、10、3.3倍)3個月，各試驗組動物在給藥期和恢復(fù)期的一般狀態(tài)、體重增

5、長、血液學(xué)、臟器系數(shù)和骨髓檢查與對照組相比較未見與藥物相關(guān)的改變；給藥1.5個月和3個月，60mg/kg劑量組GPT、ALP和γ-GT與對照組比較明顯升高，停藥4周后恢復(fù)至對照組水平；組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)60mg/kg和20mg/kg劑量組在給藥3個月出現(xiàn)肝臟的損傷，停藥4周后60mg/kg劑量組未見恢復(fù)。
　　 溶血性、過敏性、刺激性試驗研究結(jié)果顯示，在藥物濃度為2.4mg/ml的人參皂苷C-K乳注射液未見引起兔紅細胞溶血，在藥