TJ0711鹽酸鹽對肝臟CYP450酶的抑制作用.pdf

1、TJ0711鹽酸鹽是本實驗室自主合成的一種新化合物,前期藥理試驗表明其具有良好的降壓效果,能選擇性阻斷α1、β1受體,且對二者的阻斷強度相似。本文分別以咪達唑侖(CYP3A4)、非那西丁(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(CYP2C9)、S-美芬妥英(CYP2C19)、睪酮(CYP3A4)和右美沙芬(CYP2D6)為5種CYP450酶的探針底物,采用底物探針法將不同濃度TJ0711鹽酸鹽與相應的底物藥物共同孵育,考察TJ0711鹽酸鹽對大鼠和

2、人肝微粒中5種CYP450酶的抑制作用,并對可能的抑制類型和抑制機制進行初步探討,推測TJ0711鹽酸鹽與其他藥物聯(lián)用時產(chǎn)生藥物-藥物相互作用的可能性。
　　本文首先建立了液相色譜-串聯(lián)質譜法,用于測定肝微粒體孵育體系中6種探針藥物的代謝產(chǎn)物濃度,該方法準確、靈敏、可靠、重現(xiàn)性好。隨后對大鼠和人肝微粒體中6種探針藥物反應的孵育時間和肝微粒體蛋白濃度進行優(yōu)化;確定孵育條件后,選取9個濃度的TJ0711鹽酸鹽和探針藥物、肝微粒體共同孵

3、育,通過測定相應代謝產(chǎn)物的生成量考察TJ0711鹽酸鹽對大鼠和人肝微粒體中5種CYP450酶活性的影響。在大鼠肝微粒體中,TJ0711鹽酸鹽對咪達唑侖1-羥基化、非那西丁O-脫乙基、甲苯磺丁脲4-羥基化、S-美芬妥英4-羥基化、睪酮6β-羥基化、右美沙芬O-脫甲基反應的半數(shù)抑制濃度IC50值分別為192.9μM、>200μM、>200μM、144.2μM、>200μM、33.47μM;在人肝微粒體中,TJ0711鹽酸鹽對咪達唑侖1-羥基

4、化、非那西丁O-脫乙基、甲苯磺丁脲4-羥基化、S-美芬妥英4-羥基化、睪酮6β-羥基化、右美沙芬O-脫甲基反應的IC50值分別為>200μM、>200μM、>200μM、>200μM、>200μM、12.16μM。試驗結果表明,TJ0711鹽酸鹽對大鼠和人肝CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19無抑制作用,而對大鼠和人肝CYP2D6有較弱的抑制作用,其中對人肝CYP2D6的抑制作用強于大鼠,提示人和大鼠在CYP2D6介