炎癥因子與大動(dòng)脈炎及主動(dòng)脈夾層的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、第一部分、白介素18基因多態(tài)性與中國(guó)漢族大動(dòng)脈炎的關(guān)聯(lián)研究
　　 背景：
　　 大動(dòng)脈炎(TA)是累及主動(dòng)脈及其主要分支、冠狀動(dòng)脈和肺動(dòng)脈的一種慢性非特異性肉芽腫性炎癥疾病。它是多種因素參與的異質(zhì)性疾病，有年齡、性別、地域和種族分布差異。該病的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及自身免疫、遺傳、環(huán)境、炎癥、內(nèi)分泌等多種因素。白介素18(IL-18)是一種具有多重生物學(xué)功能的重要促炎細(xì)胞因子，參與抗腫瘤、抗炎癥和自身免疫等過(guò)程。而且I

2、L-18基因多態(tài)性與許多炎癥和免疫性疾病相關(guān)。已有大量研究發(fā)現(xiàn)，IL-18基因外顯子上游啟動(dòng)子區(qū)-137G/C和-607C/A基因多態(tài)性能夠顯著影響IL-18的轉(zhuǎn)錄水平，進(jìn)而改變其表達(dá)水平和血漿濃度。大動(dòng)脈炎患者血漿中的IL-18水平明顯高于正常人，而且活動(dòng)期濃度高于靜止期。但目前尚缺乏IL-18基因-137G/C和-607C/A多態(tài)性和大動(dòng)脈炎的相關(guān)分析，加上我國(guó)大動(dòng)脈炎發(fā)病較多，具有病例數(shù)較多的優(yōu)勢(shì)。因此本研究提出了一個(gè)假設(shè)：-13

3、7G/C和-607C/A基因多態(tài)性和大動(dòng)脈的發(fā)病相關(guān)，從而為大動(dòng)脈炎的發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)一步提供遺傳學(xué)方面的證據(jù)。
　　 目的：
　　 檢測(cè)大動(dòng)脈炎患者IL-18基因啟動(dòng)子區(qū)-137G/C和-607C/A多態(tài)性，探討其于大動(dòng)脈炎的相關(guān)性。
　　 方法：
　　 本研究入選200例大動(dòng)脈炎患者作為病例組；收集與病例組地域、年齡、性別相匹配的334例健康人作為對(duì)照組。采用美國(guó)ABI公司生產(chǎn)的TaqMan探針進(jìn)行基因

4、分型。分別分析-137G/C和-607C/A兩個(gè)位點(diǎn)的等位基因和基因型在病例組和對(duì)照組人群中的分布頻率，同時(shí)比較這兩個(gè)位點(diǎn)的基因型在大動(dòng)脈炎活動(dòng)期和靜止期的分布頻率，進(jìn)而推斷它們與大動(dòng)脈炎的關(guān)聯(lián)性。
　　 結(jié)果：
　　 IL-18基因-137G/C位點(diǎn)表現(xiàn)為GG、GC、CC三種基因型；-607C/A表現(xiàn)為CC、CA、AA三種基因型。對(duì)于IL-18基因的-137G/C位點(diǎn)，在未校正危險(xiǎn)因素之前，在顯性模式、加性模式和隱性模

5、式下的優(yōu)勢(shì)比(OR)、95％可信區(qū)間(CI)分別為：1.658、1.164-2.361(P=0.005);1.554、1.185-2.039(P=0.001);2.141、1.150-3.986(P=0.016)。在校正了危險(xiǎn)因素之后，在顯性、加性和隱性模式下的OR、95%CI分別為：1.571、1.068-2.311(P=0.022);1.467、1.086-1.980(P=0.012);1.815、0.901-3.656(P=0.0

6、95)。對(duì)于IL-18基因的-607C/A位點(diǎn)，在未校正危險(xiǎn)因素之前，在顯性、加性和隱性模式下的OR、95%CI分別為：0.532、0.406-0.851(P=0.005);0.320、0.568-0.928(P=0.011);0.294、0.481-1.154(P=0.188).在校正了危險(xiǎn)因素之后，在顯性、加性和隱性模式下的OR、95%CI分別為：0.533、0.391-0.880(P=0.010);0.266、0.586-1.00

7、2(P=0.051):0.122、0.552-1.420(P=0.613).此外，分別比較大動(dòng)脈炎活動(dòng)期和靜止期-137G/C(P=0.385)與-607C/A(P=0.652)兩個(gè)位點(diǎn)的基因型頻率，發(fā)現(xiàn)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)分別在顯性、加性和隱性模式下進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)差別也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論：
　　 中國(guó)漢族IL-18基因啟動(dòng)子區(qū)-137G/C和-607C/A多態(tài)性與大動(dòng)脈炎的發(fā)病相關(guān)，但與大動(dòng)脈炎的活動(dòng)期和靜止

8、期無(wú)關(guān)；IL-18-137G/C能夠增加患大動(dòng)脈炎的風(fēng)險(xiǎn)，是危險(xiǎn)因素；而-607C/A能夠降低患大動(dòng)脈炎的風(fēng)險(xiǎn)，是保護(hù)因素。從而為進(jìn)一步研究IL-18基因多態(tài)性和大動(dòng)脈炎的關(guān)聯(lián)性奠定了基礎(chǔ)。
　　 第二部分、白介素6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α及基質(zhì)金屬蛋白酶9在主動(dòng)脈夾層中研究的意義
　　 背景：
　　 已有研究顯示，炎癥和主動(dòng)脈夾層的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。炎癥能破壞動(dòng)脈壁的中層，并導(dǎo)致動(dòng)脈擴(kuò)張、夾層和破裂，而且

9、主動(dòng)脈夾層是一種發(fā)展極為兇險(xiǎn)的疾病，具有較高的死亡率，因此，早期診斷和治療主動(dòng)脈夾層患者顯得極其重要。研究顯示，由于生化檢查具有速度快，并且易于操作，從而使生化檢查在主動(dòng)脈夾層的診斷和預(yù)測(cè)方面具有很大的臨床應(yīng)用前景。但是目前關(guān)于炎癥標(biāo)志物和主動(dòng)脈夾層的關(guān)聯(lián)性研究存在局限性，要么是樣本量較少，要么缺乏系統(tǒng)的研究。
　　 目的：
　　 這項(xiàng)研究主要評(píng)估血漿中的炎癥因子白介素6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α以及基質(zhì)金屬蛋白酶9的

10、水平和主動(dòng)脈夾層的關(guān)系，并進(jìn)一步證實(shí)這些炎癥因子在主動(dòng)脈夾層中的臨床意義。
　　 方法：
　　 研究對(duì)象分為四組，包括：64例急性主動(dòng)脈夾層,42例慢性主動(dòng)脈夾層，98例單純高血壓患者，以及96例健康人群作為對(duì)照組。使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定白介素6，腫瘤壞死因子α以及基質(zhì)金屬蛋白酶9的血漿水平，并用免疫比濁法測(cè)定血漿中C反應(yīng)蛋白水平，分別比較以上四組人群入院時(shí)的白介素6，腫瘤壞死因子α、基質(zhì)金屬蛋白酶9以及C

11、反應(yīng)蛋白的血漿水平。
　　 結(jié)果：
　　 和高血壓患者以及正常人群相比，急性?shī)A層患者中白介素6的血漿濃度較高（10.98±2.38vs.3.79±1.56,3.32±1.60pg/ml，P＜0.05）；而且急性?shī)A層患者血漿C反應(yīng)蛋白水平比慢性?shī)A層、高血壓和正常人三組人群的C反應(yīng)蛋白明顯升高（13.48±3.74vs.4.12±2.99，1.62±0.65，1.12±0.35mg/l，P＜0.001）?；|(zhì)金屬蛋白酶9的血

12、漿水平在急性?shī)A層、慢性?shī)A層以及高血壓患者中都明顯高于正常人群水平（37.75±9.38,55.78±6.41,31.03±7.94vs.21.24±7.28ng/ml，P＜0.05，P＜0.001，P＜0.05），四組人群中慢性?shī)A層患者中基質(zhì)金屬蛋白酶9的血漿濃度最高(P＜0.001)；同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，在急性?shī)A層患者中，死亡病例的基質(zhì)金屬蛋白酶9血漿水平明顯高于生存病例（57.59±4.37vs.36.07±7.58ng/ml，P＜0.

13、001）。在急性?shī)A層中，血漿中腫瘤壞死因子α水平和發(fā)病時(shí)間呈正相關(guān)(r=0.497，P=0.000，n=64)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，血漿C反應(yīng)蛋白水平不但和發(fā)病時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(r=0.424，P=0.000，n=64)；而且，它還和患者的住院時(shí)間呈正相關(guān)(r=0.342，P=0.006，n=64)。血漿C反應(yīng)蛋白水平在發(fā)病時(shí)間三個(gè)時(shí)間段(0-12h、12-24h、24-48h)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。
　　 結(jié)論:

14、>　　 這項(xiàng)研究結(jié)果在前人研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步證明了炎癥和主動(dòng)脈夾層的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且白介素6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α以及基質(zhì)金屬蛋白酶9四種生物標(biāo)志物分別具有不同的臨床意義。
　　 第三部分、D二聚體預(yù)測(cè)急性主動(dòng)脈夾層院內(nèi)短期死亡風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值
　　 背景：
　　 主動(dòng)脈夾層的發(fā)生機(jī)制過(guò)程中有凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。發(fā)生主動(dòng)脈夾層時(shí)，主動(dòng)脈損傷釋放組織因子，以及假腔內(nèi)血栓形成從而激活內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)，

15、與此同時(shí)，也激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)，降解交聯(lián)纖維蛋白，D二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物。目前可以在外周血中快速檢測(cè)出血漿D二聚體的濃度。由于主動(dòng)脈夾層發(fā)病急、進(jìn)展快、是一種發(fā)展極為兇險(xiǎn)的疾病，具有較高的死亡率。大量研究已經(jīng)顯示D二聚體在主動(dòng)脈夾層早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值。但是對(duì)于D二聚體在預(yù)測(cè)急性主動(dòng)脈夾層短期死亡中的價(jià)值，尚缺乏系統(tǒng)的研究。
　　 目的：
　　 本研究主要評(píng)估急性主動(dòng)脈夾層患者血漿中的D二聚體水平，從而說(shuō)明D

16、二聚體在預(yù)測(cè)急性主動(dòng)脈夾層院內(nèi)短期死亡風(fēng)險(xiǎn)中的臨床價(jià)值，并進(jìn)一步指導(dǎo)治療。
　　 方法：
　　 研究對(duì)象為114例急性主動(dòng)脈夾層患者，包括83例生存患者（生存組）和31例院內(nèi)死亡的患者（死亡組）。用免疫比濁法測(cè)定患者入院時(shí)的D二聚體血漿水平，分析D二聚體在預(yù)測(cè)急性主動(dòng)脈夾層短期死亡風(fēng)險(xiǎn)中敏感性和特異性。
　　 結(jié)果：
　　 入選的114例急性主動(dòng)脈夾層患者在住院期間，有83例患者生存,31例發(fā)生院內(nèi)死亡。

17、和生存患者相比，死亡患者血漿中D二聚體(9.84±3.53vs.4.28±1.99μg/ml，P=0.000)和C反應(yīng)蛋白（CRP）（14.08±2.81vs.11.18±1.85mg/L，P=0.000）濃度及主動(dòng)脈直徑（45.2±9.5vs.40.3±6.0mm，P=0.007）都明顯升高。另外，A型夾層患者的D二聚體水平高于B型夾層患者(6.51±4.11vs.4.87±2.29μg/ml，P=0.013)。相關(guān)分析顯示，血漿中D

18、二聚體濃度分別和CRP濃度(r=0.527，P=0.000)及主動(dòng)脈直徑(r=0.227，P=0.015)呈正相關(guān)；而且和夾層分型(r=0.232，P=0.013)及癥狀發(fā)生時(shí)間(r=-0.264，P=0.005)呈負(fù)相關(guān)。此外，血漿CRP濃度和主動(dòng)脈直徑也呈正相關(guān)(r=0.213，P=0.023)。單變量分析顯示，夾層分型、吸煙史、入院收縮壓、入院舒張壓、主動(dòng)脈直徑、從癥狀發(fā)生到入院的時(shí)間、D二聚體、CRP等8個(gè)變量可能和院內(nèi)死亡相關(guān)

19、，經(jīng)過(guò)二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，D二聚體、CRP和夾層分型是院內(nèi)死亡率明顯相關(guān)，其優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)分別為3.272、1.638-6.535(P=0.001);2.322、1.134-4.757(P=0.021);0.126、0.019-0.853(P=0.034)。它們是急性主動(dòng)脈夾層院內(nèi)短期死亡的重要危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)D二聚體濃度≥5.67μg/ml，其判斷院內(nèi)死亡的敏感性和特異性分別

20、為90.3%和75.9%;95%可信區(qū)間為0.85-0.96(P＜0.001);當(dāng)CRP濃度≥11.21mg/L時(shí)，其用于判斷死亡的敏感性為100%，特異性為54.2%;95%可信區(qū)間為0.74-0.89(P＜0.001)。
　　 結(jié)論：
　　 D二聚體≥5.67μg/ml、CRP≥11.21mg/L及A型夾層是急性主動(dòng)脈夾層院內(nèi)短期死亡的重要危險(xiǎn)因素。為進(jìn)一步判斷主動(dòng)脈夾層的預(yù)后奠定了基礎(chǔ)，但仍需要大樣本、前瞻性的臨床

21、研究去進(jìn)一步驗(yàn)證。
　　 大動(dòng)脈炎(Takayasuarteritis，TA)是累及主動(dòng)脈及其主要分支、冠狀動(dòng)脈和肺動(dòng)脈的一種慢性非特異性肉芽腫性炎癥疾病。大動(dòng)脈炎主要發(fā)生在年輕女性，而且具有地域分布和種族分布差異。其臨床表現(xiàn)在不同性別和種族人群中表現(xiàn)不同，呈現(xiàn)出多樣性。目前，盡管發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是它可能是自身免疫、炎癥、遺傳和環(huán)境因素等相互作用促進(jìn)了大動(dòng)脈炎的發(fā)生和發(fā)展。血管造影一直被認(rèn)為是診斷大動(dòng)脈炎的金標(biāo)準(zhǔn)，它和其它診

22、斷技術(shù)，如螺旋CT血管成像、磁共振血管攝影術(shù)、彩色多普勒血流顯像、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)相結(jié)合，不但可以有助于早期診斷，而且還可以判斷疾病的活動(dòng)狀態(tài)，進(jìn)而指導(dǎo)治療。此外，在大動(dòng)脈炎的治療方面，除了經(jīng)常使用的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑之外，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)以及外科血管成形術(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于大動(dòng)脈炎的治療。下面將對(duì)大動(dòng)脈炎的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷和治療作一個(gè)系統(tǒng)綜述。
　　 主動(dòng)脈夾層(aorticdissecti

23、on，AD)起病急、進(jìn)展快，是一種極為嚴(yán)重的心血管疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率。它是指主動(dòng)脈內(nèi)的循壞血液通過(guò)內(nèi)膜破裂口進(jìn)入主動(dòng)脈中層形成真假兩腔。主動(dòng)脈夾層的病理過(guò)程一般認(rèn)為是主動(dòng)脈壁最初的炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而引起血管壁平滑肌細(xì)胞的調(diào)亡，動(dòng)脈中層退化，彈性蛋白斷裂和降解，最終引起血管壁組成成分的破壞，導(dǎo)致動(dòng)脈擴(kuò)張、夾層、動(dòng)脈瘤形成或破裂。最近許多研究表明，可以在主動(dòng)脈夾層患者的外周血中檢測(cè)到多種標(biāo)志物：如C反應(yīng)蛋白（CRP）、