炎癥因子與大動脈炎及主動脈夾層的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、第一部分、白介素18基因多態(tài)性與中國漢族大動脈炎的關(guān)聯(lián)研究
　　 背景：
　　 大動脈炎(TA)是累及主動脈及其主要分支、冠狀動脈和肺動脈的一種慢性非特異性肉芽腫性炎癥疾病。它是多種因素參與的異質(zhì)性疾病，有年齡、性別、地域和種族分布差異。該病的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及自身免疫、遺傳、環(huán)境、炎癥、內(nèi)分泌等多種因素。白介素18(IL-18)是一種具有多重生物學(xué)功能的重要促炎細(xì)胞因子，參與抗腫瘤、抗炎癥和自身免疫等過程。而且I

2、L-18基因多態(tài)性與許多炎癥和免疫性疾病相關(guān)。已有大量研究發(fā)現(xiàn)，IL-18基因外顯子上游啟動子區(qū)-137G/C和-607C/A基因多態(tài)性能夠顯著影響IL-18的轉(zhuǎn)錄水平，進(jìn)而改變其表達(dá)水平和血漿濃度。大動脈炎患者血漿中的IL-18水平明顯高于正常人，而且活動期濃度高于靜止期。但目前尚缺乏IL-18基因-137G/C和-607C/A多態(tài)性和大動脈炎的相關(guān)分析，加上我國大動脈炎發(fā)病較多，具有病例數(shù)較多的優(yōu)勢。因此本研究提出了一個假設(shè)：-13

3、7G/C和-607C/A基因多態(tài)性和大動脈的發(fā)病相關(guān)，從而為大動脈炎的發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)一步提供遺傳學(xué)方面的證據(jù)。
　　 目的：
　　 檢測大動脈炎患者IL-18基因啟動子區(qū)-137G/C和-607C/A多態(tài)性，探討其于大動脈炎的相關(guān)性。
　　 方法：
　　 本研究入選200例大動脈炎患者作為病例組；收集與病例組地域、年齡、性別相匹配的334例健康人作為對照組。采用美國ABI公司生產(chǎn)的TaqMan探針進(jìn)行基因

4、分型。分別分析-137G/C和-607C/A兩個位點的等位基因和基因型在病例組和對照組人群中的分布頻率，同時比較這兩個位點的基因型在大動脈炎活動期和靜止期的分布頻率，進(jìn)而推斷它們與大動脈炎的關(guān)聯(lián)性。
　　 結(jié)果：
　　 IL-18基因-137G/C位點表現(xiàn)為GG、GC、CC三種基因型；-607C/A表現(xiàn)為CC、CA、AA三種基因型。對于IL-18基因的-137G/C位點，在未校正危險因素之前，在顯性模式、加性模式和隱性模

5、式下的優(yōu)勢比(OR)、95％可信區(qū)間(CI)分別為：1.658、1.164-2.361(P=0.005);1.554、1.185-2.039(P=0.001);2.141、1.150-3.986(P=0.016)。在校正了危險因素之后，在顯性、加性和隱性模式下的OR、95%CI分別為：1.571、1.068-2.311(P=0.022);1.467、1.086-1.980(P=0.012);1.815、0.901-3.656(P=0.0

6、95)。對于IL-18基因的-607C/A位點，在未校正危險因素之前，在顯性、加性和隱性模式下的OR、95%CI分別為：0.532、0.406-0.851(P=0.005);0.320、0.568-0.928(P=0.011);0.294、0.481-1.154(P=0.188).在校正了危險因素之后，在顯性、加性和隱性模式下的OR、95%CI分別為：0.533、0.391-0.880(P=0.010);0.266、0.586-1.00

7、2(P=0.051):0.122、0.552-1.420(P=0.613).此外，分別比較大動脈炎活動期和靜止期-137G/C(P=0.385)與-607C/A(P=0.652)兩個位點的基因型頻率，發(fā)現(xiàn)差別無統(tǒng)計學(xué)意義；同時分別在顯性、加性和隱性模式下進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)差別也無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 結(jié)論：
　　 中國漢族IL-18基因啟動子區(qū)-137G/C和-607C/A多態(tài)性與大動脈炎的發(fā)病相關(guān)，但與大動脈炎的活動期和靜止

8、期無關(guān)；IL-18-137G/C能夠增加患大動脈炎的風(fēng)險，是危險因素；而-607C/A能夠降低患大動脈炎的風(fēng)險，是保護(hù)因素。從而為進(jìn)一步研究IL-18基因多態(tài)性和大動脈炎的關(guān)聯(lián)性奠定了基礎(chǔ)。
　　 第二部分、白介素6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α及基質(zhì)金屬蛋白酶9在主動脈夾層中研究的意義
　　 背景：
　　 已有研究顯示，炎癥和主動脈夾層的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。炎癥能破壞動脈壁的中層，并導(dǎo)致動脈擴(kuò)張、夾層和破裂，而且

9、主動脈夾層是一種發(fā)展極為兇險的疾病，具有較高的死亡率，因此，早期診斷和治療主動脈夾層患者顯得極其重要。研究顯示，由于生化檢查具有速度快，并且易于操作，從而使生化檢查在主動脈夾層的診斷和預(yù)測方面具有很大的臨床應(yīng)用前景。但是目前關(guān)于炎癥標(biāo)志物和主動脈夾層的關(guān)聯(lián)性研究存在局限性，要么是樣本量較少，要么缺乏系統(tǒng)的研究。
　　 目的：
　　 這項研究主要評估血漿中的炎癥因子白介素6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α以及基質(zhì)金屬蛋白酶9的

10、水平和主動脈夾層的關(guān)系，并進(jìn)一步證實這些炎癥因子在主動脈夾層中的臨床意義。
　　 方法：
　　 研究對象分為四組，包括：64例急性主動脈夾層,42例慢性主動脈夾層，98例單純高血壓患者，以及96例健康人群作為對照組。使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定白介素6，腫瘤壞死因子α以及基質(zhì)金屬蛋白酶9的血漿水平，并用免疫比濁法測定血漿中C反應(yīng)蛋白水平，分別比較以上四組人群入院時的白介素6，腫瘤壞死因子α、基質(zhì)金屬蛋白酶9以及C

11、反應(yīng)蛋白的血漿水平。
　　 結(jié)果：
　　 和高血壓患者以及正常人群相比，急性夾層患者中白介素6的血漿濃度較高（10.98±2.38vs.3.79±1.56,3.32±1.60pg/ml，P＜0.05）；而且急性夾層患者血漿C反應(yīng)蛋白水平比慢性夾層、高血壓和正常人三組人群的C反應(yīng)蛋白明顯升高（13.48±3.74vs.4.12±2.99，1.62±0.65，1.12±0.35mg/l，P＜0.001）?；|(zhì)金屬蛋白酶9的血

12、漿水平在急性夾層、慢性夾層以及高血壓患者中都明顯高于正常人群水平（37.75±9.38,55.78±6.41,31.03±7.94vs.21.24±7.28ng/ml，P＜0.05，P＜0.001，P＜0.05），四組人群中慢性夾層患者中基質(zhì)金屬蛋白酶9的血漿濃度最高(P＜0.001)；同時研究還發(fā)現(xiàn)，在急性夾層患者中，死亡病例的基質(zhì)金屬蛋白酶9血漿水平明顯高于生存病例（57.59±4.37vs.36.07±7.58ng/ml，P＜0.

13、001）。在急性夾層中，血漿中腫瘤壞死因子α水平和發(fā)病時間呈正相關(guān)(r=0.497，P=0.000，n=64)，同時也發(fā)現(xiàn)，血漿C反應(yīng)蛋白水平不但和發(fā)病時間呈負(fù)相關(guān)(r=0.424，P=0.000，n=64)；而且，它還和患者的住院時間呈正相關(guān)(r=0.342，P=0.006，n=64)。血漿C反應(yīng)蛋白水平在發(fā)病時間三個時間段(0-12h、12-24h、24-48h)之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)。
　　 結(jié)論:

14、>　　 這項研究結(jié)果在前人研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步證明了炎癥和主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且白介素6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α以及基質(zhì)金屬蛋白酶9四種生物標(biāo)志物分別具有不同的臨床意義。
　　 第三部分、D二聚體預(yù)測急性主動脈夾層院內(nèi)短期死亡風(fēng)險的價值
　　 背景：
　　 主動脈夾層的發(fā)生機(jī)制過程中有凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。發(fā)生主動脈夾層時，主動脈損傷釋放組織因子，以及假腔內(nèi)血栓形成從而激活內(nèi)源性凝血級聯(lián)瀑布反應(yīng)，

15、與此同時，也激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)，降解交聯(lián)纖維蛋白，D二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物。目前可以在外周血中快速檢測出血漿D二聚體的濃度。由于主動脈夾層發(fā)病急、進(jìn)展快、是一種發(fā)展極為兇險的疾病，具有較高的死亡率。大量研究已經(jīng)顯示D二聚體在主動脈夾層早期診斷中的應(yīng)用價值。但是對于D二聚體在預(yù)測急性主動脈夾層短期死亡中的價值，尚缺乏系統(tǒng)的研究。
　　 目的：
　　 本研究主要評估急性主動脈夾層患者血漿中的D二聚體水平，從而說明D

16、二聚體在預(yù)測急性主動脈夾層院內(nèi)短期死亡風(fēng)險中的臨床價值，并進(jìn)一步指導(dǎo)治療。
　　 方法：
　　 研究對象為114例急性主動脈夾層患者，包括83例生存患者（生存組）和31例院內(nèi)死亡的患者（死亡組）。用免疫比濁法測定患者入院時的D二聚體血漿水平，分析D二聚體在預(yù)測急性主動脈夾層短期死亡風(fēng)險中敏感性和特異性。
　　 結(jié)果：
　　 入選的114例急性主動脈夾層患者在住院期間，有83例患者生存,31例發(fā)生院內(nèi)死亡。

17、和生存患者相比，死亡患者血漿中D二聚體(9.84±3.53vs.4.28±1.99μg/ml，P=0.000)和C反應(yīng)蛋白（CRP）（14.08±2.81vs.11.18±1.85mg/L，P=0.000）濃度及主動脈直徑（45.2±9.5vs.40.3±6.0mm，P=0.007）都明顯升高。另外，A型夾層患者的D二聚體水平高于B型夾層患者(6.51±4.11vs.4.87±2.29μg/ml，P=0.013)。相關(guān)分析顯示，血漿中D

18、二聚體濃度分別和CRP濃度(r=0.527，P=0.000)及主動脈直徑(r=0.227，P=0.015)呈正相關(guān)；而且和夾層分型(r=0.232，P=0.013)及癥狀發(fā)生時間(r=-0.264，P=0.005)呈負(fù)相關(guān)。此外，血漿CRP濃度和主動脈直徑也呈正相關(guān)(r=0.213，P=0.023)。單變量分析顯示，夾層分型、吸煙史、入院收縮壓、入院舒張壓、主動脈直徑、從癥狀發(fā)生到入院的時間、D二聚體、CRP等8個變量可能和院內(nèi)死亡相關(guān)

19、，經(jīng)過二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，D二聚體、CRP和夾層分型是院內(nèi)死亡率明顯相關(guān)，其優(yōu)勢比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)分別為3.272、1.638-6.535(P=0.001);2.322、1.134-4.757(P=0.021);0.126、0.019-0.853(P=0.034)。它們是急性主動脈夾層院內(nèi)短期死亡的重要危險因素。ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)D二聚體濃度≥5.67μg/ml，其判斷院內(nèi)死亡的敏感性和特異性分別

20、為90.3%和75.9%;95%可信區(qū)間為0.85-0.96(P＜0.001);當(dāng)CRP濃度≥11.21mg/L時，其用于判斷死亡的敏感性為100%，特異性為54.2%;95%可信區(qū)間為0.74-0.89(P＜0.001)。
　　 結(jié)論：
　　 D二聚體≥5.67μg/ml、CRP≥11.21mg/L及A型夾層是急性主動脈夾層院內(nèi)短期死亡的重要危險因素。為進(jìn)一步判斷主動脈夾層的預(yù)后奠定了基礎(chǔ)，但仍需要大樣本、前瞻性的臨床

21、研究去進(jìn)一步驗證。
　　 大動脈炎(Takayasuarteritis，TA)是累及主動脈及其主要分支、冠狀動脈和肺動脈的一種慢性非特異性肉芽腫性炎癥疾病。大動脈炎主要發(fā)生在年輕女性，而且具有地域分布和種族分布差異。其臨床表現(xiàn)在不同性別和種族人群中表現(xiàn)不同，呈現(xiàn)出多樣性。目前，盡管發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是它可能是自身免疫、炎癥、遺傳和環(huán)境因素等相互作用促進(jìn)了大動脈炎的發(fā)生和發(fā)展。血管造影一直被認(rèn)為是診斷大動脈炎的金標(biāo)準(zhǔn)，它和其它診

22、斷技術(shù)，如螺旋CT血管成像、磁共振血管攝影術(shù)、彩色多普勒血流顯像、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)相結(jié)合，不但可以有助于早期診斷，而且還可以判斷疾病的活動狀態(tài)，進(jìn)而指導(dǎo)治療。此外，在大動脈炎的治療方面，除了經(jīng)常使用的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑之外，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)以及外科血管成形術(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于大動脈炎的治療。下面將對大動脈炎的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點、診斷和治療作一個系統(tǒng)綜述。
　　 主動脈夾層(aorticdissecti

23、on，AD)起病急、進(jìn)展快，是一種極為嚴(yán)重的心血管疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率。它是指主動脈內(nèi)的循壞血液通過內(nèi)膜破裂口進(jìn)入主動脈中層形成真假兩腔。主動脈夾層的病理過程一般認(rèn)為是主動脈壁最初的炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞浸潤，進(jìn)而引起血管壁平滑肌細(xì)胞的調(diào)亡，動脈中層退化，彈性蛋白斷裂和降解，最終引起血管壁組成成分的破壞，導(dǎo)致動脈擴(kuò)張、夾層、動脈瘤形成或破裂。最近許多研究表明，可以在主動脈夾層患者的外周血中檢測到多種標(biāo)志物：如C反應(yīng)蛋白（CRP）、