TLR2-6激動(dòng)劑CBLB601的輻射防護(hù)作用研究.pdf

1、急性放射病可導(dǎo)致多種組織、器官損傷，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致死亡。至今臨床上仍舊缺乏安全、有效的輻射損傷防治藥物。研究發(fā)現(xiàn)，在特異性的TLR激活劑誘導(dǎo)下，細(xì)胞內(nèi)促存活因子NF-κB能被廣泛活化，進(jìn)而對(duì)包括輻射在內(nèi)的多種有害脅迫導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡和組織損傷起到抑制作用。TLR種類繁多，現(xiàn)已在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的就有11種，因而基于TLR信號(hào)通路的多種激動(dòng)劑已被開發(fā)出來(lái)，其中一些已經(jīng)或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。細(xì)菌脂蛋白或脂肽通過(guò)活化包含TLR2在內(nèi)的異二聚受體

2、復(fù)合物(如TLR1/TLR2，TLR2/TLR6)介導(dǎo)機(jī)體的天然免疫應(yīng)答過(guò)程。TLR2信號(hào)通路的活化導(dǎo)致NF-κB依賴性抗凋亡因子、抗氧化因子以及細(xì)胞因子等表達(dá)上調(diào)，這些因子的上調(diào)增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)輻射因素的抵抗力，促進(jìn)了輻射造成的造血系統(tǒng)、腸道系統(tǒng)損傷的修復(fù)。
　　CBLB601是一種人工合成的支原體脂肽衍生物（synthetic mycoplasma derived lipoproteins，sLP），其特異性受體為TLR2/TLR

3、6或TLR2/CD14，分子式為R,R-Pam2Cys-SKKKK。CBLB601發(fā)揮輻射防護(hù)作用在于其對(duì)造血系統(tǒng)的保護(hù)。研究表明注射CBLB601可誘導(dǎo)G-CSF、KC、IL-6等細(xì)胞因子水平顯著升高，其中IL-6、G-CSF水平的上調(diào)可能與其發(fā)揮輻射防護(hù)作用關(guān)系密切。
　　本課題應(yīng)用60Coγ射線照射C57BL/6小鼠為輻射損失模型，研究了CBLB601預(yù)防給藥對(duì)8.0 Gy60Coγ射線照射小鼠存活的影響以及對(duì)6.5 Gy6

4、0Coγ射線照射小鼠外周血象恢復(fù)的影響。結(jié)果表明照射處理24小時(shí)前，當(dāng)給藥劑量達(dá)到0.15mg/kg時(shí)，照后小鼠的30d存活率由0提高到90％，療效與WR2721相當(dāng)。與PBS對(duì)照組相比，CBLB601預(yù)防給藥能顯著提升6.5 Gy60Coγ射線照射小鼠極性期外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的最低值，縮短各指標(biāo)低位持續(xù)時(shí)間;另外CBLB6010.5 mg/kg給藥組白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板最低值亦顯著高于氨磷汀預(yù)防給藥組。

5、　　骨髓組織病理表明CBLB601對(duì)小鼠骨髓造血細(xì)胞也具有潛在的保護(hù)效應(yīng)，表現(xiàn)為CBLB601預(yù)防給藥組小鼠照射后骨髓造血細(xì)胞增殖活躍，骨髓腔中出現(xiàn)出血和水腫的程度較PBS照射組顯著減輕。
　　體外研究表明CBLB601能以一種TLR2依賴性的方式激活NF-κB報(bào)告基因，促進(jìn)內(nèi)源性NF-κB的核異位;同時(shí)活化Erk MAPK、IL-6-STAT3等信號(hào)通路;CBLB601預(yù)防給藥能明顯提高照射后骨髓細(xì)胞的集落形成能力、抑制輻射誘導(dǎo)