Akt-NF-κB信號途徑在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中作用的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一種典型的自身免疫性疾病,其特征為大量自身抗體的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物的沉積.SLE是由多種發(fā)病因素、多種發(fā)病機(jī)制所促成的自身免疫病,遺傳素質(zhì)及環(huán)境因素共同參與了其發(fā)病機(jī)制.但其具體的發(fā)病機(jī)制目前未明.眾多的研究顯示,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的異常參與了SLE的發(fā)病機(jī)制.Akt是1991年發(fā)現(xiàn)的一種分子量約60KD的蛋白激酶,因其與蛋白激酶A和蛋白激酶C具有同源序列,故又

2、名蛋白激酶B.Akt具有多種生物學(xué)功能,其中主要的生物學(xué)功能是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程、促進(jìn)細(xì)胞生長及抗凋亡.因此,Akt是當(dāng)今腫瘤研究的一個熱點(diǎn).最近研究顯示,Akt在免疫及炎癥反應(yīng)中亦有重要作用.Akt活化可促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖和抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)分泌.已有研究顯示,Akt激酶過度活化可導(dǎo)致自身免疫性疾病.一種特殊的轉(zhuǎn)基因小鼠,由于其T細(xì)胞中Akt過度活化,該小鼠出現(xiàn)自身免疫疾病,表現(xiàn)為CD4+

3、T細(xì)胞及B細(xì)胞數(shù)明顯增多、血IgG升高與高滴度的自身抗體、腎小球免疫復(fù)合物沉積.Akt是NF-κ B活化的關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn),它從多個環(huán)節(jié)調(diào)控NF-κ B的轉(zhuǎn)錄活性.Akt可促進(jìn)I κ B磷酸化,I κ B磷酸化后進(jìn)而被泛素化而降解,使NF-κ B得以游離和活化,并轉(zhuǎn)位入核.對已轉(zhuǎn)位入核的NF-κ B,Akt可促進(jìn)NF-κ B的轉(zhuǎn)錄活性域磷酸化,從而顯著增強(qiáng)NF-κ B的轉(zhuǎn)錄活性.NF-κ B是調(diào)控免疫炎癥相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵性核轉(zhuǎn)錄因子.而自身