喹啉酮衍生物PHR0007對(duì)家兔心房正性肌力作用及其機(jī)制探討.pdf

1、心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是由于心室功能不全引起的一種臨床綜合征，其特點(diǎn)表現(xiàn)為心輸出量減少,心室充填壓增加,可產(chǎn)生呼吸困難、疲勞及水腫等癥狀。所以其治療一般著眼于決定心臟功能的三個(gè)主要因素,即前負(fù)荷、后負(fù)荷(阻抗)和心肌收縮力。因此，能夠改變血管緊張程度或增加心肌收縮力的藥物對(duì)治療心力衰竭都是有益的。當(dāng)前使用的正性肌力藥仍以洋地黃強(qiáng)心甙類(lèi)和磷酸二酯酶抑制劑(米力農(nóng)、氨力農(nóng))為主。強(qiáng)心甙長(zhǎng)期用藥易發(fā)生中毒，磷酸二酯酶抑制劑長(zhǎng)期應(yīng)用毒副作用較大，

2、死亡率較高。因此，研究和開(kāi)發(fā)新的正性肌力藥及保護(hù)心肌的藥尤為重要。延邊大學(xué)藥學(xué)院為了尋找正性肌力作用更強(qiáng)、副作用較小的治療心力衰竭的正性肌力藥物,改變了喹啉酮芐基苯環(huán)上的取代基，設(shè)計(jì)合成了喹啉酮衍生物 PHR0007，但對(duì)于其強(qiáng)心效果及作用機(jī)制尚不清楚。
　　為此本項(xiàng)研究采用離體搏動(dòng)的心房灌流模型，選用大耳白家兔，體重為1.8～2.0 kg，雌雄不拘，通過(guò)對(duì)比強(qiáng)心藥物米力農(nóng)觀察PHR0007不同濃度（1.0、30.0、100.0μ

3、mol/L）對(duì)于心房搏動(dòng)壓及搏出量的影響，并分別利用非特異性蛋白激酶抑制劑staurosporine、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）依賴性蛋白激酶（PKA）選擇性抑制劑H-89、非特異性磷酸二酯酶（PDEs）抑制劑3-異丁基-1-甲基黃嘌呤（IBMX）以及腺苷酸環(huán)化酶（AC）激活劑forskolin探討PHR0007對(duì)家兔心房正性肌力效應(yīng)的作用機(jī)制，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)強(qiáng)心藥物提供重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　本項(xiàng)研究結(jié)果如下：
　　1.不同濃度（

4、1.0μmol/L、30.0μmol/L、100.0μmol/L）的PHR0007明顯增加家兔心房搏出量（與對(duì)照循環(huán)相比P＞0.05、P<0.001、P<0.001）和心房搏動(dòng)壓（與對(duì)照循環(huán)相比，分別P＞0.05、P<0.001、P<0.001），并呈現(xiàn)劑量依賴性特征。PHR0007對(duì)心房機(jī)械活動(dòng)的上述影響在30.0μmol/L時(shí)達(dá)到最佳效應(yīng)。
　　2.非特異性蛋白激酶抑制劑staurosporine可降低心房搏出量及心房搏動(dòng)壓（

5、與對(duì)照循環(huán)相比均P<0.001），在staurosporine存在下，處理PHR0007（30.0μmol/L），心房搏出量、心房搏動(dòng)壓（與對(duì)照循環(huán)相比，均P<0.001）進(jìn)一步受到抑制。
　　3.處理腺苷酸環(huán)化酶誘導(dǎo)的環(huán)磷酸腺苷依賴性蛋白激酶A抑制劑H-89，心房搏出量及心房搏動(dòng)壓（與對(duì)照循環(huán)相比均 P<0.001）降低，在 H-89存在下，給予PHR0007（30.0μmol/L）后，心房搏出量、心房搏動(dòng)壓（與對(duì)照循環(huán)相比，均

6、P<0.001）仍進(jìn)一步受到抑制。
　　4.激活A(yù)C不能改變PHR0007增加家兔心房搏出量和心房搏動(dòng)壓水平。
　　5.阻斷PDEs明顯抑制PHR0007對(duì)于家兔心房搏出量和心房搏動(dòng)壓的增加效應(yīng)。
　　6. PHR0007（30.0μmol/L）與米力農(nóng)（30.0μmol/L）對(duì)比具有更強(qiáng)的正性肌力作用（與米力農(nóng)相比P<0.001）。
　　以上結(jié)果提示：PHR0007對(duì)離體家兔心房具有正性肌力作用，并呈現(xiàn)劑量依賴