NMDA受體拮抗劑美金胺對(duì)新生大鼠的毒理學(xué)研究.pdf

1、上海第二醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文NMDA受體拮抗劑美金胺對(duì)新生大鼠的毒理學(xué)研究姓名：高瑛申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：兒科學(xué)指導(dǎo)教師：陳惠金20040401希望能應(yīng)用于新生兒臨床治療腦缺氧缺血損傷的對(duì)因藥物。目| j { 『對(duì)美金胺的安全性和有效性的研究，以及美金胺在體內(nèi)的代謝過(guò)程及毒性反應(yīng)，僅限于成年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和成人的臨床經(jīng)驗(yàn)，尚未見新生動(dòng)物的有關(guān)研究資料。由于新生兒的解剖、生理、病理等諸方面均不同于成年群體，因而有必要獲得美金胺在新生動(dòng)物體內(nèi)的

2、藥代動(dòng)力學(xué)、急性毒性和重復(fù)用藥毒性等研究資料。唯有在獲得相關(guān)研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，美金胺方可考慮安全應(yīng)用于新生兒臨床。本研究在上海市自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助下，通過(guò)對(duì)新生大鼠進(jìn)行美金胺的急性毒理學(xué)和重復(fù)用藥毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)，對(duì)美金胺的有效性、安全性和令后臨床應(yīng)用的可行性作進(jìn)‘步探討，以期為尋求安全有效的受體拮抗劑治療藥物，為今后建立安全有效的新生兒腦缺氧缺血損傷的治療方案提供理論和實(shí)踐依據(jù)。第一部分新生大鼠的美金胺急性毒理學(xué)研究通過(guò)美金胺1 0 0

3、％死亡劑量的預(yù)初實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定5 2 m g ／k g 為最大耐受劑量，1 0 0 m g ／k g 為1 0 0 ％死亡劑量，各劑量組劑距為1 ：0 ．8 5 。并應(yīng)用B 1 i s s 法計(jì)算出美金胺引起半數(shù)新生大鼠死亡的劑量( L D 5 0 ) 為7 4 ．4 m g ／k g 。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，新生大鼠用藥后的毒性反應(yīng)、病理改變以及死亡數(shù)量與美金胺的劑量成J 卜相關(guān)，劑量越大，毒性反應(yīng)越重，病理改變?cè)矫黠@，死亡率也越高。一次性超

4、大劑量應(yīng)用美金胺主要影響新生大鼠的腦和肝臟，這與美會(huì)胺主要分布于腦、肝臟有關(guān)。由藥物造成的臟器損傷是可逆的，即使大劑量用藥在初期對(duì)臟器有所影響，但停藥數(shù)天后可恢復(fù)正常。本實(shí)驗(yàn)所用美金胺的最小劑量為5 2 m g ／k g ，提示對(duì)新生動(dòng)物一次性應(yīng)用超過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效劑量( 1 0 ～2 0 m g ／k g ) 2 ～5 倍的大劑量仍然是安全的。第二部分新生大鼠的美金胺重復(fù)用藥毒理學(xué)研究在急性毒性實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)高劑量組劑量確定實(shí)驗(yàn)，選