給藥途徑及劑型因素對兩種晶型利福平藥動學(xué)的影響.pdf

1、不同晶型的同一藥物口服后有時會產(chǎn)生不同的生物利用度和臨床療效,然而,以往進行的有關(guān)多晶型藥物口服后生物利用度的研究僅涉及藥物的混懸劑或干粉劑,而改用其它途徑給藥并采用混懸劑之外的劑型給藥時,不同晶型間以混懸劑口服給藥時存在的生物利用度差異是否依然存在尚未有報道。為此,本研究以Ⅰ型和Ⅱ型兩種不同晶型的利福平為模型藥物,探索其混懸劑和膠囊劑的劑型因素,以及口服和直腸給藥的用藥途徑因素對不同晶型利福平生物利用度的影響。
　　首先,采用重

2、結(jié)晶技術(shù)用不同的溶劑系統(tǒng)分別制備了Ⅰ型和Ⅱ型的利福平原料藥,并對多晶型進行鑒別。X射線衍射實驗表明:利福平Ⅰ型晶體的特征衍射峰為13.62°和14.38°,Ⅱ型晶體的特征峰為9.90°和11.04°。差示掃描量熱實驗表明:利福平Ⅰ型晶體在253~265℃處有一尖銳的放熱峰,然后直接分解;利福平Ⅱ型晶體在183~200℃附近有一吸熱小峰,然后重結(jié)晶成I型晶體,最終在247~266℃分解。藥物粉末的掃描電鏡結(jié)果表明:利福平Ⅰ型晶體為棒、塊狀

3、混合物;Ⅱ型利福平為完整的棒狀晶體。
　　在建立了血漿中利福平的HPLC法定量檢測的基礎(chǔ)上,分別用自制的利福平混懸劑和膠囊劑,采用經(jīng)口服和直腸給藥的方式研究了兩種晶型利福平的藥代動力學(xué),結(jié)果表明:(1)Ⅰ型混懸劑口服后的主要藥動學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax和AUC0-t分別為3.150h、10.43μg/mL和52.47h*mg/mL,Ⅰ型混懸劑直腸給藥后的Tmax、Cmax和AUC0-t分別為4.175h、11.65μg/mL和67

4、.25h*mg/mL;(2)Ⅰ型膠囊劑口服后的主要藥動學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax和AUC0-t分別為1.925h、10.30μg/mL和46.20h*mg/mL,Ⅰ型膠囊劑直腸給藥后的Tmax、Cmax和AUC0-t分別為3.925h、9.150μg/mL和53.91h*mg/mL;(3)Ⅱ型混懸劑口服后的主要藥動學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax和AUC0-t分別為2.975h、13.68μg/mL和82.60h*mg/mL,Ⅱ型混懸劑直腸給藥后

5、的Tmax、Cmax和AUC0-t分別為4.025h、8.950μg/mL和52.54h*mg/mL;(4)Ⅱ型膠囊劑口服后的主要藥動學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax和AUC0-t分別為2.075h、8.375μg/mL和56.25h*mg/mL;Ⅱ型膠囊劑直腸給藥后的Tmax、Cmax和AUC0-t分別為4.125h、7.425μg/mL和47.37h*mg/mL。
　　利福平口服后,Ⅱ型晶體的生物利用度高于Ⅰ型晶體,但是經(jīng)直腸給藥后,