二甲雙胍聯(lián)合順鉑對人肺癌裸鼠移植瘤的治療作用及其作用機(jī)制的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、目的:肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快,對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。近50年來許多國家都報道肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯增高,男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位,女性發(fā)病率占第二位,死亡率占第二位。盡管存在多種治療手段,其總的5年生存率仍無明顯改觀。肺癌已是全球死亡的首要原因。每年大約有百萬人,包括85萬名男性和33萬名女性死于肺癌。在我國,肺癌的年發(fā)病率為35/10萬人,其中80%-90%的患者為非小細(xì)胞肺癌(non

2、-small cell lung cancer,NSCLC)。糖尿病也是常見病、多發(fā)病,2型糖尿病占糖尿病絕大多數(shù)。同時患2型糖尿病和惡性腫瘤的人數(shù)不斷增加,2型糖尿病患者發(fā)生各種惡性腫瘤的機(jī)率比正常人群大大增加。二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥物,廣泛適合于2型糖尿病BMI>25kg/m2的患者及具有胰島素抵抗的患者,是美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association,ADA)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(European

3、 Association for the Study of Diabetes,EASD)共識推薦的糖尿病一線治療的最佳選擇。它不但可以抑制糖原異生和分解,降低過高的肝糖原輸出,延緩葡萄糖在腸道的吸收,同時還可延緩胰島β細(xì)胞衰竭。近年研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用二甲雙胍可減少糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險,抑制腫瘤細(xì)胞生長,增強(qiáng)化療藥物的作用,其抗腫瘤作用或是否作為一種抗腫瘤藥物已受到糖尿病和腫瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域的重視。近年的臨床研究發(fā)現(xiàn),服用二甲雙胍治療的糖尿病患

4、者,腫瘤發(fā)生率明顯下降,從而揭開了二甲雙胍在腫瘤領(lǐng)域研究的序幕,并逐漸成為研究的“亮點”。多項研究顯示二甲雙胍可能有降低腫瘤發(fā)生率的作用,其作用機(jī)制:①通過ATM-LKB1-AMPK-mTOR途徑,二甲雙胍直接抑制腫瘤作用②二甲雙胍可以降低胰島素水平,這一機(jī)制可能是二甲雙胍抑制惡性腫瘤的重要間接機(jī)制③二甲雙胍可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡,并能降低生長因子信號④降低細(xì)胞周期蛋白水平⑤抑制原癌基因HER2⑥抗炎作用⑦提高T細(xì)胞的記憶⑧其他。順

5、鉑為常用的鉑類抗癌藥物。本研究經(jīng)建立人肺癌裸鼠移植瘤模型,并研究二甲雙胍聯(lián)合常用的化療藥物順鉑,對于人肺癌裸鼠移植瘤的抑瘤作用及對Survivin、MMP-2、VEGF-C和VEGFR-3分子表達(dá)的影響,并探討其作用機(jī)制,致力于探索治療肺癌的新的有效藥物。
  方法:選取4~5周齡BALB/c雄性裸小鼠33只,在特定條件下飼養(yǎng),取處于對數(shù)生長期的人肺癌A549細(xì)胞接種于裸鼠左側(cè)腋部皮下,從而建立肺癌裸鼠移植瘤模型。當(dāng)移植瘤生長直徑

6、達(dá)4mm時,除去腫瘤結(jié)節(jié)體積最小的一只裸鼠。將裸鼠隨機(jī)分組為二甲雙胍組、順鉑組、二甲雙胍聯(lián)合順鉑組及對照組。順鉑組裸鼠給予腹腔注射順鉑注射液5mg/kg/次,每周給藥1次,同時口服滅菌的蒸餾水;二甲雙胍組裸鼠給予二甲雙胍200mg/kg/d灌胃,同時腹腔注射同等量生理鹽水;二甲雙胍聯(lián)合順鉑組給予二甲雙胍灌胃和順鉑腹腔注射,用量與兩藥單一用藥組相同;對照組口服滅菌蒸餾水,腹腔注射等量生理鹽水。給藥42天后,處死動物,留取腫瘤組織。免疫組織

7、化學(xué)法檢測腫瘤組織中Survivin、MMP-2、VEGF-C和VEGFR-3蛋白的表達(dá),用北航真彩色病理圖像分析系統(tǒng)計算平均積分光密度值。實時熒光定量PCR法檢測瘤組織中Survivin、MMP-2、VEGF-C和VEGFR-3的表達(dá)。
  結(jié)果:以病理圖像分析系統(tǒng)測定Survivin、MMP-2、VEGF-C和VEGFR-3蛋白免疫組織化學(xué)染色切片積分光密度值,統(tǒng)計分析顯示,與對照組比較,順鉑組及二甲雙胍/順鉑聯(lián)合用藥組Sur

8、vivin、MMP-2、VEGF-C和VEGFR-3蛋白表達(dá)水平均降低(分別P<0.05);與對照組比較,二甲雙胍組MMP-2蛋白表達(dá)水平降低(P<0.05);與二甲雙胍組、順鉑組比較,二甲雙胍/順鉑聯(lián)合用藥組Survivin、MMP-2、VEGF-C和VEGFR-3蛋白表達(dá)水平均降低(分別P<0.05)。
  熒光實時定量PCR法測定Survivin、MMP-2、VEGF-C和VEGFR-3mRNA的表達(dá),分析結(jié)果顯示,與對照組

9、比較,二甲雙胍組MMP-2 mRNA表達(dá)水平降低(P<0.05);順鉑組、二甲雙胍/順鉑聯(lián)合用藥組Survivin、MMP-2、VEGF-C和VEGFR-3 mRNA表達(dá)水平均降低(分別P<0.05);與二甲雙胍組和順鉑組比較,二甲雙胍/順鉑聯(lián)合用藥組Survivin、MMP-2、VEGF-C和VEGFR-3 mRNA表達(dá)水平均降低(分別P<0.05)。
  結(jié)論:二甲雙胍組可抑制MMP-2的表達(dá)。順鉑組及二甲雙胍/順鉑聯(lián)合用藥組

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