地塞米松磷酸鈉注射液的雜質(zhì)研究和制劑影響因素探討.pdf

1、地塞米松磷酸鈉屬糖皮質(zhì)激素類藥物，主要用于治療過(guò)敏性與自身免疫性炎癥等疾病，因其療效顯著且價(jià)格低廉，在臨床上廣泛應(yīng)用，曾有“皮質(zhì)激素類藥物之王”的美譽(yù)。地塞米松磷酸鈉注射液是地塞米松磷酸鈉的滅菌水溶液，上世紀(jì)末，國(guó)內(nèi)有研究者發(fā)現(xiàn)，因國(guó)產(chǎn)地塞米松磷酸鈉原料與進(jìn)口原料的工藝不同，國(guó)內(nèi)企業(yè)改用國(guó)產(chǎn)原料生產(chǎn)的產(chǎn)品出現(xiàn)白點(diǎn)、沉淀、變色等問(wèn)題，原因?yàn)榈厝姿闪姿徕c水解生成了幾乎不溶于水的地塞米松，地塞米松易被氧化，使藥液變色。眾多學(xué)者和生產(chǎn)企業(yè)對(duì)如

2、何防止高溫和pH值變化引起地塞米松磷酸鈉水解進(jìn)行了重點(diǎn)研究，對(duì)地塞米松磷酸鈉注射液的雜質(zhì)研究關(guān)注較少。
　　《中國(guó)藥典》（2010年版二部）首次增訂了地塞米松磷酸鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)檢查，對(duì)地塞米松、雜質(zhì)Ⅰ以及其他雜質(zhì)的限度做出規(guī)定。藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)市售地塞米松磷酸鈉注射液的抽樣結(jié)果顯示，多家企業(yè)多批次地塞米松磷酸鈉注射液的“有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)”、“含量測(cè)定結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定”，其中雜質(zhì)Ⅰ明顯超出規(guī)定限度，有些產(chǎn)品中雜質(zhì)Ⅰ超限度值高達(dá)10倍，

3、嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量。這一明顯雜質(zhì)在現(xiàn)行的中國(guó)藥典中并未說(shuō)明其化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及產(chǎn)生來(lái)源，且雜質(zhì)Ⅰ的生理毒性未知，對(duì)藥品的安全性構(gòu)成了極大威脅。
　　本課題依據(jù)《中國(guó)藥典》（2010年版二部）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)全面分析了地塞米松磷酸鈉原料藥和9家企業(yè)共12批次地塞米松磷酸鈉注射液的產(chǎn)品質(zhì)量，證實(shí)雜質(zhì)Ⅰ非原料藥引入，而是由制劑配方或工藝過(guò)程引入。研究分析了強(qiáng)制降解條件下加與不加抗氧劑亞硫酸氫鈉對(duì)地塞米松磷酸鈉的有關(guān)物質(zhì)的影響，實(shí)驗(yàn)表明加

4、亞硫酸氫鈉的樣品溶液經(jīng)熱破壞出現(xiàn)較明顯的雜質(zhì)Ⅰ。采用液相色譜-電噴霧-四級(jí)桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(HPLC-ESI-Q-TOF-MSn)初步推測(cè)了雜質(zhì)Ⅰ的化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源，證明雜質(zhì)Ⅰ為地塞米松磷酸鈉與亞硫酸氫鈉加熱后反應(yīng)產(chǎn)物。依據(jù)Q-TOF-MS的分析結(jié)果，以地塞米松磷酸鈉和亞硫酸氫鈉為起始原料，經(jīng)加成反應(yīng)合成雜質(zhì)Ⅰ，利用雜質(zhì)Ⅰ與地塞米松磷酸鈉的溶解度差異得到雜質(zhì)Ⅰ粗品，再采用制備液相色譜法進(jìn)行純化，得到的雜質(zhì)Ⅰ采用面積歸一化法計(jì)算純度為9

5、6％以上。經(jīng)紫外光譜法、紅外光譜法、高分辨質(zhì)譜技術(shù)、核磁共振技術(shù)對(duì)雜質(zhì)Ⅰ進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定，獲得了其化學(xué)結(jié)構(gòu)等基本信息，并開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)初步證明了雜質(zhì)Ⅰ無(wú)明顯生理毒性。依據(jù)《中國(guó)藥典》（2010年版二部）和美國(guó)藥典（USP35-NF29）優(yōu)化方法測(cè)定了雜質(zhì)Ⅰ對(duì)地塞米松磷酸鈉的相對(duì)響應(yīng)因子，兩方法測(cè)定值基本一致，證明雜質(zhì)Ⅰ檢查應(yīng)采用加校正因子的自身對(duì)照法；采用地塞米松磷酸鈉加亞硫酸氫鈉的熱破壞方法配制系統(tǒng)適用性溶液，旨在對(duì)雜質(zhì)Ⅰ定位，為完善雜質(zhì)