充血性心力衰竭治療新藥Tolvaptan(OPC-41061)的合成工藝研究.pdf

1、心力衰竭是一種常見的綜合癥,雖然近來它的發(fā)病機(jī)制和治療研究已取得了迅速發(fā)展,但是死亡率仍然很高。本文綜述了心力衰竭的發(fā)病機(jī)理以及治療藥物的發(fā)展概況,著重介紹了精氨酸加壓素拮抗劑的作用機(jī)制和研究情況。Tolvaptan是一種口服有效的非肽類精氨酸V2受體拮抗劑,正處在Ⅲ期臨床。本文就其合成工藝以及部分中間體的合成做了詳細(xì)的研究。
　　 以5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯為原料,經(jīng)過磺?；玫?-氯-2-[N-(4-甲基苯磺?；?氨基]苯

2、甲酸甲酯(2)、N-烷烴化得γ-N-(5-氯-2-甲氧基羰基苯基)-N-(4-甲基苯磺酰胺基)丁酸乙酯(4)、狄克曼酯縮合得7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1-(對(duì)甲基苯磺?；?-1H-1苯并氮雜()-4-羧酸乙酯(5)、脫羧得7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1-(對(duì)甲基苯磺?；?-1H-1-苯并氮雜()(6)、氨基脫保護(hù)得7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并氦雜()(7)、?；?-氯-5-氧代-1-(2

3、-甲基-4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氫苯并氮雜()(8)、硝基還原得1-(4-氨基-2-甲基苯甲?；?-7-氯-1,2,3,4-四氫苯并氮雜()-5-酮(9)、?；肗-[4-(7-氯-5-氧-2,3,4,5-四氫-1H-苯并氮雜()-1-羰基)-3-甲基苯基]-2-甲基苯胺(10)、羰基還原得1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-7-氯-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜()(Tolvapta